Dr. Egle Kvedaraite (Karolinska Institutet, Solna, Sverige)
Tildelingsår: 2012
Beløp: 50 000 USD
Dr. Egle Kvedaraite er postdoktor ved Avdelingen for patologi og kreftdiagnostikk ved Karolinska Universitetssykehus – Enheten for molekylær nevrobiologi i Stockholm, Sverige. Dr. Kvedaraite ble tildelt Early Career Investigator Award på $50 000 for å gjennomføre studien Romlig forståelse av opprinnelsen til Erdheim-Chester-sykdommen og mikromiljøet i lesjonene.
Sluttrapport (desember 2025)
Det overordnede målet med dette prosjektet var å oppnå en dypere forståelse av den cellulære og molekylære heterogeniteten ved Erdheim-Chester-sykdommen (ECD) og dens sammenheng med det lokale mikromiljøet i de berørte vevene. Det ble lagt særlig vekt på involvering av sentralnervesystemet (CNS) og mekanismene som bidrar til histiocytose-assosiert nevrodegenerasjon, en alvorlig klinisk komplikasjon der kunnskapen og behandlingsmulighetene fortsatt er begrenset. Gjennom integrativ romlig transkriptomikk, enkeltcellegenomikk og målrettet proteomikk har vi fått ny innsikt i immunopatologien ved ECD, inkludert prosesser som foregår i hjernen, og identifisert lovende biomarkørkandidater som kan muliggjøre tidligere påvisning av nevrodegenerative sykdommer i klinisk praksis.
Oppnådd og prestasjoner
Pasientmateriale, utvalg av prøver og etablering av kohort: I samarbeid med prof. Haroche, prof. Emile, dr. Charlotte og nevropatologen dr. Plu satte vi sammen en unik kohort av vevsprøver fra sentralnervesystemet (CNS) og perifere vev fra pasienter med ECD og relaterte histiocytiske lidelser. Totalt ble 48 frosne prøver fra sentralnervesystemet valgt ut fra fem ECD-pasienter og to kontrollpersoner, noe som representerer en bred anatomisk fordeling, inkludert hippocampus, amygdala, lillehjernen, pons, caudatkjernen, thalamus og flere kortikale lesjoner; Ytterligere seks frosne prøver ble hentet fra tre ECD-pasienter, to pasienter med Langerhans-cellehistiocytose (LCH) og én pasient med Rosai-Dorfman-Destombes-sykdom (RDD), noe som ga verdifullt referansemateriale.
Biopsiene fra perifere vev omfattet bein, hud, lymfeknuter og vev rundt nyrene – og dekket dermed de vanligste tilgjengelige områdene for sykdomsaktivitet ved ECD. Det er viktig å merke seg at to pasienter hadde samsvarende biopsier fra sentralnervesystemet og perifere vev, noe som gjorde det mulig å foreta en direkte sammenligning mellom vevets mikromiljøer.
Alle prøvene ble undersøkt med hensyn til kliniske, radiologiske og histopatologiske kjennetegn, herunder uttrykk av makrofagmarkører, immuninfiltrater og mutasjonsstatus. Felles mikroskopisessioner ble gjennomført ved Hôpital Pitié–Salpêtrière og Hôpital Ambroise-Paré (reisekostnadene ble dekket av ekstern finansiering, ikke av ECD Global Alliance). De endelig utvalgte prøvene ble sendt til Stockholm for avansert molekylær profilering.
Konkrete resultater
Vår forskning har avdekket hittil ukjente immunopatologiske mekanismer som er involvert i nevrodegenerasjon knyttet til histiocytose, og har satt søkelyset på markert makrofagaktivering, dysregulering av lokkereceptorsystemer samt bidrag fra både det medfødte og det adaptive immunforsvaret. Samlet sett skisserer disse funnene en mekanistisk veiledning for fremtidige undersøkelser som tar sikte på å belyse immunbiologien ved histiocytiske lidelser. Parallelt med dette har vi identifisert flere lovende biomarkørkandidater som gjennomgående er forhøyet hos pasienter med nevrodegenerative manifestasjoner av histiocytose. Spesielt observerte vi økte konsentrasjoner av neurofilamentets lette kjede (NFL) hos pasienter med ECD og andre histiocytoser som utviklet nevrodegenerativ sykdom, inkludert personer som fikk BRAF/MEK-hemmerbehandling. Disse resultatene tyder på at pågående skade på nerveaksonene kan vedvare til tross for målrettet hemming av MAPK-signalveien. En omfattende rapport om disse funnene vil bli presentert i vår artikkel, “Targeted Proteomics Reveals Histiocytosis-Associated Neurodegeneration Signatures” (Kvedaraite et al., under utarbeidelse).
Betydning og fremtidsutsikter
Collectively, our findings open new translational avenues for scientists working in the field of histiocytosis, demonstrating that current treatments, although life-saving, may be insufficient to prevent or reverse CNS complications such as neurodegenerative disease. The identification of robust biomarker candidates provides an opportunity for clinicians to detect neurological involvement earlier and to monitor disease progression with greater precision. Moreover, the immunopathological insights generated by this work highlight specific macrophage signaling pathways and immune circuits that could be targeted by next-generation therapeutic strategies. These discoveries may ultimately support the development of novel immunomodulatory or pathway-specific interventions designed to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration in ECD and related histiocytic disorders.