La dott.ssa Egle Kvedaraite (Karolinska Institutet, Solna, Svezia)
Anno di assegnazione: 2012
Importo: 50.000 USD
La dott.ssa Egle Kvedaraite è ricercatrice post-dottorato presso il Dipartimento di Patologia e Diagnostica Oncologica dell’Ospedale Universitario Karolinska – Unità di Neurobiologia Molecolare di Stoccolma, in Svezia. Alla dott.ssa Kvedaraite è stato assegnato il premio “Early Career Investigator Award” dell’importo di $50.000 per condurre lo studio Comprensione spaziale dell’origine della malattia di Erdheim-Chester e del microambiente lesionale.
Relazione finale (dicembre 2025)
L’obiettivo generale di questo progetto era quello di acquisire una comprensione più approfondita dell’eterogeneità cellulare e molecolare della malattia di Erdheim-Chester (ECD) e della sua relazione con il microambiente lesionale nei tessuti colpiti. Particolare attenzione è stata dedicata al coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) e ai meccanismi che contribuiscono alla neurodegenerazione associata all’istiocitosi, una delle principali complicanze cliniche per la quale le conoscenze e le opzioni terapeutiche rimangono limitate. Attraverso la trascrittomica spaziale integrativa, la genomica a singola cellula e la proteomica mirata, abbiamo acquisito nuove conoscenze sull’immunopatologia dell’ECD, compresi i processi che avvengono all’interno del cervello, e abbiamo identificato promettenti candidati a biomarcatori che potrebbero consentire una diagnosi precoce della malattia neurodegenerativa nella pratica clinica.
Risultati raggiunti e successi
Materiale dei pazienti, selezione dei campioni e costituzione della coorte: in collaborazione con il Prof. Haroche, il Prof. Emile, la Dott.ssa Charlotte e il neuropatologo Dott. Plu, abbiamo costituito una coorte unica di campioni di tessuto del sistema nervoso centrale (SNC) e periferico provenienti da pazienti affetti da ECD e da disturbi istiocitari correlati. In totale: sono stati selezionati 48 campioni congelati del SNC provenienti da cinque pazienti affetti da ECD e da due soggetti di controllo, che rappresentano un’ampia distribuzione anatomica comprendente ippocampo, amigdala, cervelletto, ponte, nucleo caudato, talamo e lesioni corticali multiple; sono stati ottenuti altri sei campioni congelati da tre pazienti affetti da ECD, due pazienti affetti da istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) e un paziente affetto dalla malattia di Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), fornendo prezioso materiale di riferimento.
Le biopsie periferiche hanno interessato tessuto osseo, cutaneo, linfonodale e perirenale, coprendo così i siti accessibili più comuni di attività della malattia da ECD. È importante sottolineare che in due pazienti sono state effettuate biopsie corrispondenti sia del SNC che dei tessuti periferici, consentendo un confronto diretto tra i microambienti tissutali.
Tutti i campioni sono stati esaminati per valutarne le caratteristiche cliniche, radiologiche e istopatologiche, tra cui l’espressione dei marcatori dei macrofagi, gli infiltrati immunitari e lo stato mutazionale. Sono state condotte sessioni congiunte di microscopia presso l’Hôpital Pitié–Salpêtrière e l’Hôpital Ambroise-Paré (spese di viaggio sostenute da finanziamenti esterni, non dall’ECD Global Alliance). I campioni selezionati in via definitiva sono stati spediti a Stoccolma per l’analisi molecolare avanzata.
Risultati concreti
Il nostro lavoro ha messo in luce percorsi immunopatologici finora sconosciuti coinvolti nella neurodegenerazione associata all’istiocitosi, evidenziando una marcata attivazione dei macrofagi, una disregolazione dei sistemi dei recettori esca e il contributo sia del sistema immunitario innato che di quello adattativo. Nel loro insieme, questi risultati delineano una roadmap meccanicistica per future indagini volte a chiarire l’immunobiologia delle malattie istiocitiche. Parallelamente, abbiamo identificato diversi candidati promettenti come biomarcatori che risultano costantemente elevati nei pazienti con manifestazioni neurodegenerative dell’istiocitosi. In particolare, abbiamo osservato un aumento delle concentrazioni della catena leggera dei neurofilamenti (NFL) nei pazienti affetti da ECD e da altre istiocitosi che hanno sviluppato una malattia neurodegenerativa, compresi i soggetti sottoposti a terapia con inibitori di BRAF/MEK. Questi risultati indicano che il danno neuroassonale in corso può persistere nonostante l’inibizione mirata della via MAPK. Una relazione completa di questi risultati sarà presentata nel nostro articolo, “La proteomica mirata rivela segni distintivi di neurodegenerazione associati all’istiocitosi” (Kvedaraite et al., in preparazione).
Rilevanza e prospettive future
Nel loro insieme, i nostri risultati aprono nuove prospettive traslazionali per gli scienziati che operano nel campo dell’istiocitosi, dimostrando che i trattamenti attuali, sebbene salvavita, potrebbero rivelarsi insufficienti a prevenire o invertire le complicanze a carico del sistema nervoso centrale, quali le malattie neurodegenerative. L’identificazione di solidi candidati a biomarcatori offre ai medici l’opportunità di individuare precocemente il coinvolgimento neurologico e di monitorare la progressione della malattia con maggiore precisione. Inoltre, le conoscenze immunopatologiche acquisite grazie a questo lavoro mettono in luce specifiche vie di segnalazione dei macrofagi e circuiti immunitari che potrebbero diventare bersaglio di strategie terapeutiche di nuova generazione. Queste scoperte potrebbero, in ultima analisi, sostenere lo sviluppo di nuovi interventi immunomodulatori o specifici per determinate vie di segnalazione, progettati per mitigare la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione nell’ECD e nelle patologie istiocitiche correlate.