Dr. Egle Kvedaraite (Karolinska Institutet, Solna, Zweden)
Jaar van toekenning: 2012
Bedrag: 50.000 USD
Dr. Egle Kvedaraite is postdoctoraal onderzoeker bij de afdeling Pathologie en Kankerdiagnostiek van het Karolinska Universitair Ziekenhuis – Eenheid Moleculaire Neurobiologie in Stockholm, Zweden. Dr. Kvedaraite ontving de Early Career Investigator Award ter waarde van $50.000 voor het uitvoeren van het onderzoek Ruimtelijk inzicht in het ontstaan van de ziekte van Erdheim-Chester en de micro-omgeving van de laesies.
Eindrapport (december 2025)
Het overkoepelende doel van dit project was om meer inzicht te krijgen in de cellulaire en moleculaire heterogeniteit van de ziekte van Erdheim-Chester (ECD) en het verband daarvan met de micro-omgeving van de laesies in de aangetaste weefsels. Er werd bijzondere aandacht besteed aan de betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) en de mechanismen die bijdragen aan histiocytose-geassocieerde neurodegeneratie, een belangrijke klinische complicatie waarover de kennis en de therapeutische mogelijkheden nog steeds beperkt zijn. Door middel van integratieve ruimtelijke transcriptomica, single-cell-genomica en gerichte proteomica hebben we nieuwe inzichten verkregen in de immunopathologie van ECD, waaronder processen die zich in de hersenen afspelen, en hebben we veelbelovende kandidaat-biomarkers geïdentificeerd die een vroegere detectie van neurodegeneratieve aandoeningen in de klinische praktijk mogelijk kunnen maken.
Behaalde resultaten en prestaties
Patiëntenmateriaal, monsterkeuze en samenstelling van het cohort: In samenwerking met prof. Haroche, prof. Emile, dr. Charlotte en neuropatholoog dr. Plu hebben we een uniek cohort samengesteld van monsters van weefsel uit het centrale zenuwstelsel (CZS) en perifeer weefsel van patiënten met ECD en aanverwante histiocytische aandoeningen. In totaal: 48 ingevroren monsters van het centrale zenuwstelsel werden geselecteerd van vijf ECD-patiënten en twee controlepatiënten, die een brede anatomische spreiding vertegenwoordigen, waaronder de hippocampus, amygdala, cerebellum, pons, caudate nucleus, thalamus en meerdere corticale laesies; Er werden zes extra ingevroren monsters verkregen van drie ECD-patiënten, twee patiënten met Langerhanscelhistiocytose (LCH) en één patiënt met de ziekte van Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), wat waardevol referentiemateriaal opleverde.
De perifere biopsieën omvatten bot-, huid-, lymfeklier- en perirenale weefselmonsters, waarmee de meest voorkomende toegankelijke locaties van ECD-ziekteactiviteit werden bestreken. Belangrijk is dat bij twee patiënten de biopsieën uit het centrale zenuwstelsel en de perifere biopsieën met elkaar overeenkwamen, waardoor een directe vergelijking tussen de micro-omgevingen van de verschillende weefsels mogelijk was.
Alle monsters werden onderzocht op klinische, radiologische en histopathologische kenmerken, waaronder de expressie van macrofaagmarkers, immuuninfiltraten en de mutatiestatus. Er werden gezamenlijke microscopiesessies gehouden in het Hôpital Pitié–Salpêtrière en het Hôpital Ambroise-Paré (de reiskosten werden gedekt door externe financiering, niet door de ECD Global Alliance). De uiteindelijk geselecteerde monsters werden naar Stockholm verzonden voor geavanceerde moleculaire profilering.
Concrete resultaten
Ons onderzoek heeft tot nu toe onbekende immunopathologische routes aan het licht gebracht die een rol spelen bij histiocytose-geassocieerde neurodegeneratie, waarbij de nadruk ligt op uitgesproken macrofaagactivatie, ontregeling van decoy-receptorsystemen en bijdragen van zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem. Samen schetsen deze bevindingen een mechanistisch stappenplan voor toekomstig onderzoek dat gericht is op het verduidelijken van de immunobiologie van histiocytische aandoeningen. Tegelijkertijd hebben we verschillende veelbelovende kandidaat-biomarkers geïdentificeerd die consistent verhoogd zijn bij patiënten met neurodegeneratieve manifestaties van histiocytose. Opvallend was dat we verhoogde concentraties van de lichte keten van neurofilamenten (NFL) waarnamen bij patiënten met ECD en andere histiocytosen die een neurodegeneratieve ziekte ontwikkelden, waaronder personen die een behandeling met BRAF/MEK-remmers ondergingen. Deze resultaten wijzen erop dat aanhoudende neuroaxonale schade kan blijven bestaan ondanks gerichte remming van de MAPK-route. Een uitgebreid verslag van deze bevindingen zal worden gepresenteerd in ons manuscript, “Targeted Proteomics Reveals Histiocytosis-Associated Neurodegeneration Signatures” (Kvedaraite et al., in voorbereiding).
Betekenis en toekomstperspectief
Collectively, our findings open new translational avenues for scientists working in the field of histiocytosis, demonstrating that current treatments, although life-saving, may be insufficient to prevent or reverse CNS complications such as neurodegenerative disease. The identification of robust biomarker candidates provides an opportunity for clinicians to detect neurological involvement earlier and to monitor disease progression with greater precision. Moreover, the immunopathological insights generated by this work highlight specific macrophage signaling pathways and immune circuits that could be targeted by next-generation therapeutic strategies. These discoveries may ultimately support the development of novel immunomodulatory or pathway-specific interventions designed to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration in ECD and related histiocytic disorders.