La Dra. Egle Kvedaraite (Instituto Karolinska, Solna, Suecia)
Año de concesión: 2012
Importe: 50 000 USD
La Dra. Egle Kvedaraite es investigadora posdoctoral en el Departamento de Patología y Diagnóstico Oncológico del Hospital Universitario Karolinska —Unidad de Neurobiología Molecular— de Estocolmo, Suecia. La Dra. Kvedaraite recibió la Beca para Investigadores en Fase Inicial, dotada con $50 000, para llevar a cabo el estudio. Comprensión espacial del origen de la enfermedad de Erdheim-Chester y del microentorno de las lesiones.
Informe final (diciembre de 2025)
El objetivo general de este proyecto era comprender mejor la heterogeneidad celular y molecular de la enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) y su relación con el microentorno de las lesiones en los tejidos afectados. Se prestó especial atención a la afectación del sistema nervioso central (SNC) y a los mecanismos que contribuyen a la neurodegeneración asociada a la histiocitosis, una complicación clínica importante sobre la que aún se dispone de conocimientos y opciones terapéuticas limitados. Mediante la transcriptómica espacial integrativa, la genómica de célula única y la proteómica dirigida, hemos obtenido nuevos conocimientos sobre la inmunopatología de la ECD, incluidos los procesos que tienen lugar en el cerebro, y hemos identificado candidatos prometedores a biomarcadores que podrían permitir una detección más precoz de la enfermedad neurodegenerativa en la práctica clínica.
Logros y resultados
Material de los pacientes, selección de muestras y constitución de la cohorte: En colaboración con el profesor Haroche, el profesor Emile, la doctora Charlotte y el neuropatólogo doctor Plu, reunimos una cohorte única de muestras de tejido del SNC y periférico procedentes de pacientes con ECD y trastornos histiocíticos relacionados. En total: se seleccionaron 48 muestras congeladas del SNC procedentes de cinco pacientes con ECD y dos controles, que representaban una amplia distribución anatómica que incluía el hipocampo, la amígdala, el cerebelo, el puente, el núcleo caudado, el tálamo y múltiples lesiones corticales; Se obtuvieron seis muestras congeladas adicionales de tres pacientes con ECD, dos pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (LCH) y un paciente con la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), lo que proporcionó un valioso material de referencia.
Las biopsias periféricas incluyeron tejido óseo, cutáneo, de ganglios linfáticos y perirrenal, abarcando las localizaciones accesibles más frecuentes de la actividad de la enfermedad en la ECD. Cabe destacar que dos pacientes se sometieron a biopsias emparejadas del SNC y periféricas, lo que permitió una comparación directa entre los microentornos tisulares.
Se analizaron todas las muestras para determinar sus características clínicas, radiológicas e histopatológicas, incluida la expresión de marcadores de macrófagos, los infiltrados inmunitarios y el estado mutacional. Se llevaron a cabo sesiones conjuntas de microscopía en el Hôpital Pitié–Salpêtrière y el Hôpital Ambroise-Paré (los desplazamientos se financiaron con fondos externos, no con fondos de la ECD Global Alliance). Las muestras finalmente seleccionadas se enviaron a Estocolmo para la realización de perfiles moleculares avanzados.
Logros concretos
Nuestro trabajo ha revelado vías inmunopatológicas hasta ahora desconocidas que intervienen en la neurodegeneración asociada a la histiocitosis, poniendo de relieve una marcada activación de los macrófagos, la desregulación de los sistemas de receptores señuelo y la participación tanto del sistema inmunitario innato como del adaptativo. En conjunto, estos hallazgos trazan una hoja de ruta mecánica para futuras investigaciones destinadas a esclarecer la inmunobiología de los trastornos histiocíticos. Paralelamente, hemos identificado varios biomarcadores candidatos prometedores cuyos niveles se encuentran sistemáticamente elevados en pacientes con manifestaciones neurodegenerativas de la histiocitosis. Cabe destacar que observamos un aumento de las concentraciones de la cadena ligera de neurofilamentos (NFL) en pacientes con ECD y otras histiocitosis que desarrollaron una enfermedad neurodegenerativa, incluidos aquellos que recibían tratamiento con inhibidores de BRAF/MEK. Estos resultados indican que la lesión neuroaxonal en curso puede persistir a pesar de la inhibición selectiva de la vía MAPK. Se presentará un informe exhaustivo de estos hallazgos en nuestro artículo “La proteómica dirigida revela firmas de neurodegeneración asociadas a la histiocitosis” (Kvedaraite et al., en preparación).
Importancia y perspectivas de futuro
Collectively, our findings open new translational avenues for scientists working in the field of histiocytosis, demonstrating that current treatments, although life-saving, may be insufficient to prevent or reverse CNS complications such as neurodegenerative disease. The identification of robust biomarker candidates provides an opportunity for clinicians to detect neurological involvement earlier and to monitor disease progression with greater precision. Moreover, the immunopathological insights generated by this work highlight specific macrophage signaling pathways and immune circuits that could be targeted by next-generation therapeutic strategies. These discoveries may ultimately support the development of novel immunomodulatory or pathway-specific interventions designed to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration in ECD and related histiocytic disorders.