Dr. Egle Kvedaraite (Karolinska-Institut, Solna, Schweden)
Verleihungsjahr: 2012
Betrag: 50.000 USD
Dr. Egle Kvedaraite ist Postdoktorandin in der Abteilung für Pathologie und Krebsdiagnostik am Karolinska-Universitätsklinikum – Abteilung für Molekulare Neurobiologie in Stockholm, Schweden. Dr. Kvedaraite erhielt den „Early Career Investigator Award“ in Höhe von $50.000 zur Durchführung der Studie. Räumliches Verständnis der Entstehung der Erdheim-Chester-Krankheit und der Mikroumgebung der Läsionen.
Abschlussbericht (Dezember 2025)
Das übergeordnete Ziel dieses Projekts bestand darin, ein tieferes Verständnis der zellulären und molekularen Heterogenität der Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) und ihres Zusammenhangs mit der Mikroumgebung der Läsionen in den betroffenen Geweben zu erlangen. Ein besonderer Schwerpunkt lag auf der Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) und den Mechanismen, die zur histiozytoseassoziierten Neurodegeneration beitragen – einer schwerwiegenden klinischen Komplikation, für die das Wissen und die therapeutischen Möglichkeiten nach wie vor begrenzt sind. Mithilfe von integrativer räumlicher Transkriptomik, Einzelzell-Genomik und gezielter Proteomik haben wir neue Erkenntnisse zur Immunpathologie der ECD gewonnen, einschließlich der im Gehirn ablaufenden Prozesse, und vielversprechende Biomarker-Kandidaten identifiziert, die eine frühzeitigere Erkennung neurodegenerativer Erkrankungen in der klinischen Praxis ermöglichen könnten.
Erreichtes und Erfolge
Patientenmaterial, Probenauswahl und Aufbau der Kohorte: In Zusammenarbeit mit Prof. Haroche, Prof. Emile, Dr. Charlotte und dem Neuropathologen Dr. Plu haben wir eine einzigartige Kohorte von Proben aus dem Zentralnervensystem (ZNS) und peripherem Gewebe von Patienten mit ECD und verwandten histiozytären Erkrankungen zusammengestellt. Insgesamt wurden 48 gefrorene ZNS-Proben von fünf ECD-Patienten und zwei Kontrollpersonen ausgewählt, die eine breite anatomische Verteilung abdecken, darunter Hippocampus, Amygdala, Kleinhirn, Pons, Nucleus caudatus, Thalamus und multiple kortikale Läsionen; Sechs weitere Gefrierproben wurden von drei ECD-Patienten, zwei Patienten mit Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) und einem Patienten mit Rosai-Dorfman-Destombes-Syndrom (RDD) gewonnen und lieferten wertvolles Referenzmaterial.
Die peripheren Biopsien umfassten Knochen, Haut, Lymphknoten und perirenales Gewebe – und deckten damit die häufigsten zugänglichen Stellen der ECD-Erkrankung ab. Wichtig ist, dass bei zwei Patienten Biopsien aus dem ZNS und aus peripheren Geweben übereinstimmten, was einen direkten Vergleich der Gewebemikroumgebungen ermöglichte.
Alle Proben wurden hinsichtlich ihrer klinischen, radiologischen und histopathologischen Merkmale untersucht, darunter die Expression von Makrophagenmarkern, Immuninfiltrate und der Mutationsstatus. Gemeinsame mikroskopische Untersuchungen wurden am Hôpital Pitié–Salpêtrière und am Hôpital Ambroise-Paré durchgeführt (Reisekosten wurden durch externe Mittel finanziert, nicht durch die ECD Global Alliance). Die endgültig ausgewählten Proben wurden zur weiterführenden molekularen Charakterisierung nach Stockholm versandt.
Konkrete Erfolge
Unsere Arbeit hat bisher unbekannte immunpathologische Signalwege aufgedeckt, die an der mit Histiocytose assoziierten Neurodegeneration beteiligt sind, und dabei eine ausgeprägte Makrophagenaktivierung, eine Dysregulation von Decoy-Rezeptorsystemen sowie Beiträge sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems hervorgehoben. Zusammengenommen skizzieren diese Erkenntnisse einen mechanistischen Fahrplan für zukünftige Untersuchungen, die darauf abzielen, die Immunbiologie histiozytischer Erkrankungen aufzuklären. Parallel dazu haben wir mehrere vielversprechende Biomarker-Kandidaten identifiziert, deren Werte bei Patienten mit neurodegenerativen Manifestationen der Histiozytose durchweg erhöht sind. Insbesondere beobachteten wir erhöhte Konzentrationen der Neurofilament-Leichtkette (NFL) bei Patienten mit ECD und anderen Histiozytosen, die eine neurodegenerative Erkrankung entwickelten, darunter auch Personen, die eine Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren erhielten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine fortschreitende neuroaxonale Schädigung trotz einer gezielten Hemmung des MAPK-Signalwegs fortbestehen kann. Ein umfassender Bericht über diese Ergebnisse wird in unserem Manuskript “Targeted Proteomics Reveals Histiocytosis-Associated Neurodegeneration Signatures” (Kvedaraite et al., in Vorbereitung) vorgestellt.
Bedeutung und Zukunftsperspektiven
Collectively, our findings open new translational avenues for scientists working in the field of histiocytosis, demonstrating that current treatments, although life-saving, may be insufficient to prevent or reverse CNS complications such as neurodegenerative disease. The identification of robust biomarker candidates provides an opportunity for clinicians to detect neurological involvement earlier and to monitor disease progression with greater precision. Moreover, the immunopathological insights generated by this work highlight specific macrophage signaling pathways and immune circuits that could be targeted by next-generation therapeutic strategies. These discoveries may ultimately support the development of novel immunomodulatory or pathway-specific interventions designed to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration in ECD and related histiocytic disorders.