Dra. Egle Kvedaraite (Karolinska Institutet, Solna, Suécia)
Ano de concessão: 2012
Valor: 50.000 dólares americanos
A Dra. Egle Kvedaraite é pesquisadora pós-doutoranda do Departamento de Patologia e Diagnóstico Oncológico do Hospital Universitário Karolinska – Unidade de Neurobiologia Molecular, em Estocolmo, na Suécia. A Dra. Kvedaraite recebeu o Prêmio para Pesquisadores em Início de Carreira no valor de $50.000 para conduzir o estudo Compreensão espacial da origem da doença de Erdheim-Chester e do microambiente lesional.
Relatório Final (dezembro de 2025)
O objetivo geral deste projeto foi obter uma compreensão mais profunda da heterogeneidade celular e molecular da doença de Erdheim-Chester (ECD) e sua relação com o microambiente lesional nos tecidos afetados. Foi dado especial destaque ao envolvimento do sistema nervoso central (SNC) e aos mecanismos que contribuem para a neurodegeneração associada à histiocitose, uma complicação clínica importante para a qual o conhecimento e as opções terapêuticas ainda são limitados. Por meio da transcriptômica espacial integrativa, da genômica de célula única e da proteômica direcionada, geramos novos insights sobre a imunopatologia da ECD, incluindo processos que ocorrem no cérebro, e identificamos candidatos promissores a biomarcadores que podem permitir a detecção precoce da doença neurodegenerativa na prática clínica.
Conquistas e resultados alcançados
Material dos pacientes, seleção de amostras e constituição da coorte: Em colaboração com o Prof. Haroche, o Prof. Emile, a Dra. Charlotte e o neuropatologista Dr. Plu, reunimos uma coorte exclusiva de amostras de tecido do SNC e periférico de pacientes com ECD e doenças histiocíticas relacionadas. No total: 48 amostras congeladas do SNC foram selecionadas de cinco pacientes com ECD e dois controles, representando uma ampla distribuição anatômica, incluindo hipocampo, amígdala, cerebelo, ponte, núcleo caudado, tálamo e múltiplas lesões corticais; Seis amostras congeladas adicionais foram obtidas de três pacientes com ECD, dois pacientes com histiocitose de células de Langerhans (LCH) e um paciente com doença de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), fornecendo valioso material de referência.
As biópsias periféricas incluíram tecido ósseo, cutâneo, linfonodal e perirrenal — abrangendo os locais acessíveis mais comuns de atividade da doença na ECD. É importante ressaltar que dois pacientes apresentaram biópsias correspondentes do SNC e periféricas, o que permitiu uma comparação direta entre os microambientes teciduais.
Todas as amostras foram analisadas quanto às características clínicas, radiológicas e histopatológicas, incluindo a expressão de marcadores de macrófagos, infiltrados imunológicos e perfil mutacional. Foram realizadas sessões conjuntas de microscopia no Hôpital Pitié–Salpêtrière e no Hôpital Ambroise-Paré (viagem financiada por recursos externos, não pela ECD Global Alliance). As amostras selecionadas foram enviadas a Estocolmo para análise molecular avançada.
Realizações específicas
Nosso trabalho revelou vias imunopatológicas até então desconhecidas envolvidas na neurodegeneração associada à histiocitose, destacando uma ativação pronunciada dos macrófagos, a desregulação dos sistemas de receptores-isca e as contribuições tanto do compartimento imunológico inato quanto do adaptativo. Em conjunto, essas descobertas traçam um roteiro mecanístico para futuras investigações destinadas a esclarecer a imunobiologia das doenças histiocíticas. Paralelamente, identificamos vários candidatos a biomarcadores promissores que apresentam níveis consistentemente elevados em pacientes com manifestações neurodegenerativas de histiocitose. Notavelmente, observamos concentrações aumentadas da cadeia leve do neurofilamento (NFL) em pacientes com ECD e outras histiocitoses que desenvolveram doença neurodegenerativa, incluindo indivíduos em tratamento com inibidores de BRAF/MEK. Esses resultados indicam que a lesão neuroaxonal em andamento pode persistir, apesar da inibição direcionada da via MAPK. Um relatório abrangente dessas descobertas será apresentado em nosso artigo, “Proteômica direcionada revela assinaturas de neurodegeneração associadas à histiocitose” (Kvedaraite et al., em preparação).
Importância e perspectivas futuras
Collectively, our findings open new translational avenues for scientists working in the field of histiocytosis, demonstrating that current treatments, although life-saving, may be insufficient to prevent or reverse CNS complications such as neurodegenerative disease. The identification of robust biomarker candidates provides an opportunity for clinicians to detect neurological involvement earlier and to monitor disease progression with greater precision. Moreover, the immunopathological insights generated by this work highlight specific macrophage signaling pathways and immune circuits that could be targeted by next-generation therapeutic strategies. These discoveries may ultimately support the development of novel immunomodulatory or pathway-specific interventions designed to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration in ECD and related histiocytic disorders.