Les docteurs Egle Kvedaraite (Institut Karolinska, Solna, Suède)
Année d'attribution : 2012
Montant : 50 000 USD
Le Dr Egle Kvedaraite est chercheuse postdoctorale au sein du département de pathologie et de diagnostic du cancer de l'hôpital universitaire Karolinska – unité de neurobiologie moléculaire, à Stockholm, en Suède. Le Dr Kvedaraite s'est vu décerner la bourse « Early Career Investigator Award » d'un montant de $50 000 afin de mener cette étude. Compréhension spatiale de l'origine de la maladie d'Erdheim-Chester et du microenvironnement lésionnel.
Rapport final (décembre 2025)
L'objectif principal de ce projet était de mieux comprendre l'hétérogénéité cellulaire et moléculaire de la maladie d'Erdheim-Chester (ECD) et son lien avec le microenvironnement lésionnel dans les tissus touchés. Une attention particulière a été accordée à l’atteinte du système nerveux central (SNC) et aux mécanismes contribuant à la neurodégénérescence associée à l’histiocytose, une complication clinique majeure pour laquelle les connaissances et les options thérapeutiques restent limitées. Grâce à la transcriptomique spatiale intégrative, à la génomique unicellulaire et à la protéomique ciblée, nous avons apporté un nouvel éclairage sur l’immunopathologie de l’ECD, y compris les processus se déroulant au sein du cerveau, et identifié des biomarqueurs candidats prometteurs susceptibles de permettre une détection plus précoce de la maladie neurodégénérative en pratique clinique.
Résultats obtenus et réalisations
Matériel provenant des patients, sélection des échantillons et constitution de la cohorte : en collaboration avec le professeur Haroche, le professeur Emile, le docteur Charlotte et le docteur Plu, neuropathologiste, nous avons constitué une cohorte unique d’échantillons de tissus du SNC et de tissus périphériques provenant de patients atteints d’ECD et de troubles histiocytaires associés. Au total : 48 échantillons congelés du SNC ont été sélectionnés chez cinq patients atteints d’ECD et deux témoins, représentant une large distribution anatomique comprenant l’hippocampe, l’amygdale, le cervelet, le pont, le noyau caudé, le thalamus et de multiples lésions corticales ; six échantillons congelés supplémentaires ont été obtenus auprès de trois patients atteints d’ECD, de deux patients atteints d’histiocytose à cellules de Langerhans (HCL) et d’un patient atteint de la maladie de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), fournissant ainsi un matériel de référence précieux.
Les biopsies périphériques portaient sur l'os, la peau, les ganglions lymphatiques et le tissu périrénal, couvrant ainsi les sites accessibles les plus courants d'activité de la maladie ECD. Il est important de noter que deux patients ont bénéficié de biopsies appariées du SNC et de tissus périphériques, ce qui a permis une comparaison directe entre les microenvironnements tissulaires.
Toutes les échantillons ont fait l’objet d’une analyse visant à déterminer leurs caractéristiques cliniques, radiologiques et histopathologiques, notamment l’expression des marqueurs des macrophages, les infiltrats immunitaires et le profil mutationnel. Des séances conjointes de microscopie ont été organisées à l’Hôpital Pitié-Salpêtrière et à l’Hôpital Ambroise-Paré (les frais de déplacement ont été pris en charge par un financement externe, et non par l’ECD Global Alliance). Les échantillons finalement sélectionnés ont été expédiés à Stockholm pour un profilage moléculaire avancé.
Réalisations concrètes
Nos travaux ont mis en évidence des voies immunopathologiques jusqu’alors méconnues impliquées dans la neurodégénérescence associée à l’histiocytose, soulignant une activation marquée des macrophages, une dérégulation des systèmes de récepteurs-appâts et la contribution tant du système immunitaire inné que du système immunitaire adaptatif. Ensemble, ces résultats tracent une feuille de route mécanistique pour de futures recherches visant à clarifier l’immunobiologie des troubles histiocytaires. Parallèlement, nous avons identifié plusieurs biomarqueurs candidats prometteurs dont les taux sont systématiquement élevés chez les patients présentant des manifestations neurodégénératives de l’histiocytose. Nous avons notamment observé des concentrations accrues de chaîne légère de neurofilament (NFL) chez les patients atteints d’ECD et d’autres histiocytoses ayant développé une maladie neurodégénérative, y compris chez les personnes recevant un traitement par inhibiteurs de BRAF/MEK. Ces résultats indiquent qu’une lésion neuroaxonale en cours peut persister malgré l’inhibition ciblée de la voie MAPK. Un compte rendu complet de ces résultats sera présenté dans notre article intitulé “ La protéomique ciblée révèle des signatures de neurodégénérescence associées à l’histiocytose ” (Kvedaraite et al., en préparation).
Importance et perspectives d'avenir
Dans l’ensemble, nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives translationnelles aux scientifiques travaillant dans le domaine de l’histiocytose, en démontrant que les traitements actuels, bien qu’ils sauvent des vies, peuvent s’avérer insuffisants pour prévenir ou inverser les complications au niveau du SNC, telles que les maladies neurodégénératives. L’identification de candidats biomarqueurs fiables offre aux cliniciens la possibilité de détecter plus tôt l’atteinte neurologique et de suivre l’évolution de la maladie avec une plus grande précision. De plus, les connaissances immunopathologiques issues de ces travaux mettent en évidence des voies de signalisation spécifiques des macrophages et des circuits immunitaires qui pourraient être ciblés par des stratégies thérapeutiques de nouvelle génération. Ces découvertes pourraient à terme soutenir le développement de nouvelles interventions immunomodulatrices ou ciblant des voies spécifiques, conçues pour atténuer la neuroinflammation et la neurodégénérescence dans l’ECD et les troubles histiocytaires associés.