Nicole Coufal, MD, Ph.D. (Universiteit van Californië, San Diego, VS)
Jaar van toekenning: 2019
Bedrag: 50.000 USD
In 2019 werd een $50.000-beurs voor jonge onderzoekers toegekend aan Nicole Coufal van de Universiteit van Californië in San Diego. Titel van het onderzoek: “Pathofysiologie van neurodegeneratieve Erdheim-Chester-ziekte en Langerhanscelhistiocytose” Het langetermijndoel van dit project is niet alleen om meer inzicht te krijgen in de neurodegeneratie die gepaard gaat met ECD en LCH (Langerhanscelhistiocytose), maar ook om hypothesen en modellen te ontwikkelen die de weg vrijmaken voor nieuwe paradigma’s voor het screenen van geneesmiddelen, teneinde de behandeling van de verwoestende neurologische vorm van deze ziekte te verbeteren.
Eindrapport
Neurological symptoms and neurodegeneration occur in both Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester Disease (ECD) and vary from leukoencephalopathy to late progressive neurodegeneration but commonly include evidence of active demyelination. Microglia are the immune cells of the brain and are heavily implicated in neurodegenerative disease. In general, microglia in neurodegenerative disorders are often viewed as a secondary process, and it is unclear whether microglia activation is protective or harmful. One potential way in which the blood-borne mutation could lead to neurodegeneration in LCH and ECD is that the blood cells carrying the mutation become abnormal microglia and these activated BRAF mutated microglia cause brain damage and ultimately neurodegenerative symptoms. However, the data in human patients to date is limited and there are no human models for LCH or ECD at present – not for neurodegeneration or for LCH/ECD in general. Neurodegeneration in both LCH and ECD is variably responsive to treatment and often debilitating.
We hebben het eerste menselijke model van LCH/ECD in een kweekschaal ontwikkeld door gebruik te maken van bloedmonsters van patiënten om patiëntspecifieke stamcellen (geïnduceerde pluripotente stamcellen) te genereren, waarmee we microglia hebben gemaakt uit dezelfde patiëntcellijn die een van de meest voorkomende mutaties bij LCH/ECD-patiënten draagt, de BRAF(V600E)-mutatie. We hebben vastgesteld dat microglia met de BRAF(V600E)-mutatie sterker geactiveerd en hyperinflammatoir zijn, maar ook een specifiek defect vertonen in hun vermogen om neurodegeneratief relevante stimuli zoals amyloïde-bèta te fagocyteren, terwijl hun normale fagocytose intact is. Dit suggereert dat er verschillende manieren zijn waarop microglia die de BRAF(V600E)-mutatie dragen, kunnen bijdragen aan neurodegeneratie – niet alleen via ontsteking, maar ook door een onvermogen om de hersenen op de juiste manier te ontdoen van met neurodegeneratie geassocieerde eiwitten, zoals amyloïde plaques.