Nicole Coufal, MD, Ph.D. (Università della California, San Diego, Stati Uniti)
Anno di assegnazione: 2019
Importo: 50.000 USD
Nel 2019, è stato assegnato un premio per giovani ricercatori $50.000 a Nicole Coufal dell’Università della California, San Diego. Titolo dello studio: “Fisiopatologia della malattia neurodegenerativa di Erdheim-Chester e dell’istiocitosi a cellule di Langerhans” L’obiettivo a lungo termine di questo progetto è non solo quello di migliorare la comprensione della neurodegenerazione associata alla malattia di Erdheim-Chester (ECD) e all’istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH), ma anche di formulare ipotesi e modelli che consentano di sviluppare nuovi paradigmi di screening farmacologico per migliorare il trattamento della forma neurologica devastante di questa malattia.
Relazione finale
Neurological symptoms and neurodegeneration occur in both Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester Disease (ECD) and vary from leukoencephalopathy to late progressive neurodegeneration but commonly include evidence of active demyelination. Microglia are the immune cells of the brain and are heavily implicated in neurodegenerative disease. In general, microglia in neurodegenerative disorders are often viewed as a secondary process, and it is unclear whether microglia activation is protective or harmful. One potential way in which the blood-borne mutation could lead to neurodegeneration in LCH and ECD is that the blood cells carrying the mutation become abnormal microglia and these activated BRAF mutated microglia cause brain damage and ultimately neurodegenerative symptoms. However, the data in human patients to date is limited and there are no human models for LCH or ECD at present – not for neurodegeneration or for LCH/ECD in general. Neurodegeneration in both LCH and ECD is variably responsive to treatment and often debilitating.
Abbiamo creato il primo modello umano di LCH/ECD in vitro utilizzando campioni di sangue prelevati dai pazienti per generare cellule staminali specifiche per ciascun paziente (cellule staminali pluripotenti indotte) e ottenere microglia dalla stessa linea cellulare del paziente, portatrice di una delle mutazioni più comuni riscontrate nei pazienti affetti da LCH/ECD, la mutazione BRAF(V600E). Abbiamo scoperto che le microglia con la mutazione BRAF(V600E) sono più attive e iperinfiammatorie, ma presentano anche un difetto specifico nella loro capacità di fagocitare stimoli rilevanti per la neurodegenerazione, come la beta-amiloide, mentre la loro fagocitosi normale risulta intatta. Ciò suggerisce che esistano diversi meccanismi attraverso i quali la microglia portatrice della mutazione BRAF(V600E) possa contribuire alla neurodegenerazione – non solo attraverso l’infiammazione, ma anche attraverso l’incapacità di liberare adeguatamente il cervello dalle proteine associate alla neurodegenerazione, quali le placche amiloidi.