Dr. med. Nicole Coufal, Ph.D. (Universität von Kalifornien, San Diego, USA)
Verleihungsjahr: 2019
Betrag: 50.000 USD
Im Jahr 2019 wurde Nicole Coufal von der University of California, San Diego, ein $50.000-Förderpreis für Nachwuchswissenschaftler verliehen. Titel der Studie: “Pathophysiologie der neurodegenerativen Erdheim-Chester-Krankheit und der Langerhans-Zell-Histiozytose” Das langfristige Ziel dieses Projekts besteht nicht nur darin, das Verständnis der mit der Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) und der Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) verbundenen Neurodegeneration zu verbessern, sondern auch Hypothesen und Modelle zu entwickeln, die neue Paradigmen für das Wirkstoffscreening ermöglichen, um die Behandlung der schwerwiegenden neurologischen Form dieser Erkrankung zu verbessern.
Abschlussbericht
Neurological symptoms and neurodegeneration occur in both Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester Disease (ECD) and vary from leukoencephalopathy to late progressive neurodegeneration but commonly include evidence of active demyelination. Microglia are the immune cells of the brain and are heavily implicated in neurodegenerative disease. In general, microglia in neurodegenerative disorders are often viewed as a secondary process, and it is unclear whether microglia activation is protective or harmful. One potential way in which the blood-borne mutation could lead to neurodegeneration in LCH and ECD is that the blood cells carrying the mutation become abnormal microglia and these activated BRAF mutated microglia cause brain damage and ultimately neurodegenerative symptoms. However, the data in human patients to date is limited and there are no human models for LCH or ECD at present – not for neurodegeneration or for LCH/ECD in general. Neurodegeneration in both LCH and ECD is variably responsive to treatment and often debilitating.
Wir haben das erste menschliche Modell für LCH/ECD in einer Petrischale entwickelt, indem wir aus Patientenblutproben patientenspezifische Stammzellen (induzierte pluripotente Stammzellen) gewonnen haben, um daraus Mikroglia aus derselben Patienten-Zelllinie zu züchten, die eine der bei LCH/ECD-Patienten am häufigsten auftretenden Mutationen trägt, die BRAF(V600E)-Mutation. Wir haben festgestellt, dass Mikroglia mit der BRAF(V600E)-Mutation stärker aktiviert und hyperinflammatorisch sind, aber auch einen spezifischen Defekt in ihrer Fähigkeit aufweisen, neurodegenerativ relevante Stimuli wie Amyloid-beta zu phagozytieren, während ihre normale Phagozytose intakt ist. Dies deutet darauf hin, dass Mikroglia, die die BRAF(V600E)-Mutation tragen, auf verschiedene Weise zur Neurodegeneration beitragen können – nicht nur durch Entzündungen, sondern auch durch die Unfähigkeit, das Gehirn ordnungsgemäß von neurodegenerationsassoziierten Proteinen wie Amyloid-Plaques zu befreien.