Νικόλ Κούφαλ, MD, Ph.D. (Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας, Σαν Ντιέγκο, ΗΠΑ)
Έτος απονομής: 2019
Ποσό: 50.000 δολάρια ΗΠΑ
Το 2019, απονεμήθηκε το βραβείο νεαρού ερευνητή $50.000 στη Nicole Coufal του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο. Τίτλος μελέτης: “Παθοφυσιολογία της νευροεκφυλιστικής νόσου Erdheim-Chester και της ιστιοκυττάρωσης των κυττάρων Langerhans” Ο μακροπρόθεσμος στόχος αυτού του έργου είναι όχι μόνο η βελτίωση της κατανόησης της νευροεκφυλιστικής νόσου Erdheim-Chester (ECD) και της ιστιοκυττάρωσης των κυττάρων Langerhans (LCH), αλλά και η διατύπωση υποθέσεων και μοντέλων που θα επιτρέψουν την ανάπτυξη καινοτόμων προτύπων διαλογής φαρμάκων, με σκοπό τη βελτίωση της θεραπείας της καταστροφικής νευρολογικής μορφής αυτής της νόσου.
Τελική έκθεση
Neurological symptoms and neurodegeneration occur in both Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester Disease (ECD) and vary from leukoencephalopathy to late progressive neurodegeneration but commonly include evidence of active demyelination. Microglia are the immune cells of the brain and are heavily implicated in neurodegenerative disease. In general, microglia in neurodegenerative disorders are often viewed as a secondary process, and it is unclear whether microglia activation is protective or harmful. One potential way in which the blood-borne mutation could lead to neurodegeneration in LCH and ECD is that the blood cells carrying the mutation become abnormal microglia and these activated BRAF mutated microglia cause brain damage and ultimately neurodegenerative symptoms. However, the data in human patients to date is limited and there are no human models for LCH or ECD at present – not for neurodegeneration or for LCH/ECD in general. Neurodegeneration in both LCH and ECD is variably responsive to treatment and often debilitating.
Δημιουργήσαμε το πρώτο ανθρώπινο μοντέλο LCH/ECD σε καλλιέργεια, χρησιμοποιώντας δείγματα αίματος που προήλθαν από ασθενείς για την παραγωγή βλαστικών κυττάρων ειδικά για κάθε ασθενή (επαγωγικά πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα), με σκοπό τη δημιουργία μικρογλοιακών κυττάρων από την ίδια κυτταρική σειρά του ασθενούς, η οποία φέρει μία από τις πιο συχνές μεταλλάξεις που παρατηρούνται σε ασθενείς με LCH/ECD, τη μετάλλαξη BRAF(V600E). Διαπιστώσαμε ότι τα μικρογλοιακά κύτταρα με τη μετάλλαξη BRAF(V600E) είναι πιο ενεργοποιημένα και παρουσιάζουν υπερφλεγμονώδη δραστηριότητα, αλλά επίσης εμφανίζουν ένα συγκεκριμένο ελάττωμα στην ικανότητά τους να φαγοκυτταρώνουν ερεθίσματα που σχετίζονται με τη νευροεκφυλιστική διαδικασία, όπως η β-αμυλοειδής, ενώ η φυσιολογική φαγοκυττάρωσή τους παραμένει άθικτη. Αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχουν διάφοροι τρόποι με τους οποίους τα μικρογλοιακά κύτταρα που φέρουν τη μετάλλαξη BRAF(V600E) μπορεί να συμβάλλουν στη νευροεκφυλισμό – όχι μόνο μέσω της φλεγμονής, αλλά και μέσω της αδυναμίας να απομακρύνουν σωστά από τον εγκέφαλο πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη νευροεκφυλισμό, όπως οι αμυλοειδείς πλάκες.