Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego, USA)
Tildelingsår: 2019
Beløp: 50 000 USD
I 2019 ble en $50 000-pris for unge forskere tildelt Nicole Coufal ved University of California, San Diego. Studietittel: “Patofysiologi ved den nevrodegenerative Erdheim-Chester-sykdommen og Langerhans-cellehistiocytose” Det langsiktige målet med dette prosjektet er ikke bare å øke forståelsen av nevrodegenerasjon knyttet til ECD og LCH (Langerhans-cellehistiocytose), men også å utvikle hypoteser og modeller som vil muliggjøre nye paradigmer for legemiddelscreening for å forbedre behandlingen av den ødeleggende nevrologiske formen av denne sykdommen.
Sluttrapport
Neurological symptoms and neurodegeneration occur in both Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester Disease (ECD) and vary from leukoencephalopathy to late progressive neurodegeneration but commonly include evidence of active demyelination. Microglia are the immune cells of the brain and are heavily implicated in neurodegenerative disease. In general, microglia in neurodegenerative disorders are often viewed as a secondary process, and it is unclear whether microglia activation is protective or harmful. One potential way in which the blood-borne mutation could lead to neurodegeneration in LCH and ECD is that the blood cells carrying the mutation become abnormal microglia and these activated BRAF mutated microglia cause brain damage and ultimately neurodegenerative symptoms. However, the data in human patients to date is limited and there are no human models for LCH or ECD at present – not for neurodegeneration or for LCH/ECD in general. Neurodegeneration in both LCH and ECD is variably responsive to treatment and often debilitating.
Vi har utviklet den første humane modellen av LCH/ECD i en petriskål ved å bruke blodprøver fra pasienten til å fremstille pasientspesifikke stamceller (induserte pluripotente stamceller) for deretter å danne mikroglia fra den samme pasientcellelinjen, som bærer en av de vanligste mutasjonene som forekommer hos LCH/ECD-pasienter, BRAF(V600E)-mutasjonen. Vi har funnet at mikroglia med BRAF(V600E)-mutasjonen er mer aktiverte og hyperinflammatoriske, men også har en spesifikk defekt i evnen til å fagocytose nevrodegenerasjonsrelevante stimuli som amyloid-beta, mens deres normale fagocytose er intakt. Dette tyder på at det finnes flere måter mikroglia som bærer BRAF(V600E)-mutasjonen kan bidra til nevrodegenerasjon på – ikke bare gjennom betennelse, men også gjennom en manglende evne til å rense hjernen ordentlig for nevrodegenerasjonsrelaterte proteiner som amyloidplakk.