Nicole Coufal, docteur en médecine, docteur ès sciences (Université de Californie, San Diego, États-Unis)
Année d'attribution : 2019
Montant : 50 000 USD
En 2019, une bourse $50 000 destinée aux jeunes chercheurs a été attribuée à Nicole Coufal, de l’Université de Californie à San Diego. Titre de l’étude : “ Physiopathologie de la maladie neurodégénérative d’Erdheim-Chester et de l’histiocytose à cellules de Langerhans ” L'objectif à long terme de ce projet est non seulement d'améliorer la compréhension de la neurodégénérescence associée à la maladie d'Erdheim-Chester (ECD) et à l'histiocytose à cellules de Langerhans (LCH), mais aussi de formuler des hypothèses et d'élaborer des modèles qui permettront de mettre au point de nouveaux paradigmes de criblage de médicaments afin d'améliorer le traitement de la forme neurologique dévastatrice de cette maladie.
Rapport final
Neurological symptoms and neurodegeneration occur in both Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester Disease (ECD) and vary from leukoencephalopathy to late progressive neurodegeneration but commonly include evidence of active demyelination. Microglia are the immune cells of the brain and are heavily implicated in neurodegenerative disease. In general, microglia in neurodegenerative disorders are often viewed as a secondary process, and it is unclear whether microglia activation is protective or harmful. One potential way in which the blood-borne mutation could lead to neurodegeneration in LCH and ECD is that the blood cells carrying the mutation become abnormal microglia and these activated BRAF mutated microglia cause brain damage and ultimately neurodegenerative symptoms. However, the data in human patients to date is limited and there are no human models for LCH or ECD at present – not for neurodegeneration or for LCH/ECD in general. Neurodegeneration in both LCH and ECD is variably responsive to treatment and often debilitating.
Nous avons mis au point le premier modèle humain de LCH/ECD in vitro à partir d’échantillons sanguins prélevés sur des patients, afin de générer des cellules souches spécifiques à chaque patient (cellules souches pluripotentes induites) et de produire des microglies à partir de la lignée cellulaire du même patient, porteuse de l’une des mutations les plus courantes observées chez les patients atteints de LCH/ECD, la mutation BRAF(V600E). Nous avons constaté que les microglies porteuses de la mutation BRAF(V600E) sont plus activées et hyperinflammatoires, mais présentent également un défaut spécifique dans leur capacité à phagocyter des stimuli liés à la neurodégénérescence, tels que la bêta-amyloïde, alors que leur phagocytose normale reste intacte. Cela suggère que les microglies porteuses de la mutation BRAF(V600E) peuvent contribuer à la neurodégénérescence de plusieurs manières – non seulement par le biais de l’inflammation, mais aussi par leur incapacité à éliminer correctement du cerveau les protéines associées à la neurodégénérescence, telles que les plaques amyloïdes.