ד"ר ניקול קופאל, MD, Ph.D. (אוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו, ארה"ב)
שנת הענקת הפרס: 2019
סכום: 50,000 דולר
בשנת 2019 הוענק פרס $50,000 לחוקרים צעירים לניקול קופאל מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו. כותרת המחקר: “הפתופיזיולוגיה של מחלת ארדהיים-צ'סטר הנוירודגנרטיבית והיסטיוציטוזיס של תאי לנגרהנס” המטרה ארוכת הטווח של פרויקט זה היא לא רק לשפר את ההבנה של הניוון העצבי הקשור למחלת ארדהיים-צ'סטר (ECD) ולהיסטיוציטוזיס של תאי לנגרהנס (LCH), אלא גם לפתח השערות ומודלים שיאפשרו יצירת פרדיגמות חדשות לסינון תרופות, במטרה לשפר את הטיפול בצורתה הנוירולוגית ההרסנית של מחלה זו.
דו"ח סופי
תסמינים נוירולוגיים וניוון עצבי מופיעים הן בהיסטיוציטוזיס של תאי לנגרהנס (LCH) והן במחלת ארדהיים-צ'סטר (ECD), והם נעים מליוקואנצפלופתיה ועד לניוון עצבי מתקדם בשלב מאוחר, אך לרוב כוללים סימנים של דמיאלינציה פעילה. מיקרוגליה הן תאי החיסון של המוח, והן מעורבות באופן משמעותי במחלות ניווניות. באופן כללי, המיקרוגליה בהפרעות ניווניות נתפסת לעתים קרובות כתהליך משני, ולא ברור אם הפעלת המיקרוגליה היא מגנה או מזיקה. אחת הדרכים האפשריות שבהן המוטציה המועברת בדם עשויה להוביל לניוון עצבי ב-LCH וב-ECD היא שתאי הדם הנושאים את המוטציה הופכים למיקרוגליה חריגה, ומיקרוגליה מופעלת זו, הנושאת מוטציה ב-BRAF, גורמת לנזק מוחי ובסופו של דבר לתסמינים ניווניים. עם זאת, הנתונים בחולים אנושיים עד כה מוגבלים, ואין כיום מודלים אנושיים ל-LCH או ל-ECD – לא לניוון עצבי ולא ל-LCH/ECD בכלל. הניוון העצבי הן ב-LCH והן ב-ECD מגיב לטיפול באופן משתנה, ולעתים קרובות הוא מתיש.
יצרנו את המודל האנושי הראשון של LCH/ECD במבחנה, תוך שימוש בדגימות דם שנלקחו מהחולה כדי לייצר תאי גזע ספציפיים לחולה (תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים), ומאלה יצרנו מיקרוגליה מקו התאים של אותו חולה, הנושא את אחת המוטציות הנפוצות ביותר הנצפות בחולי LCH/ECD, המוטציה BRAF(V600E). גילינו כי מיקרוגליה הנושאת את המוטציה BRAF(V600E) פעילה יותר וסובלת מדלקת יתר, אך סובלת גם מפגם ספציפי ביכולתה לבצע פגוציטוזה של גירויים הקשורים לניוון עצבי, כגון בטא-עמילואיד, בעוד שתפקוד הפגוציטוזה הרגיל שלה נשאר תקין. דבר זה מצביע על כך שישנן מספר דרכים שבהן מיקרוגליה הנושאת את המוטציה BRAF(V600E) עשויה לתרום לניוון עצבי – לא רק באמצעות דלקת, אלא גם באמצעות חוסר יכולת לנקות כראוי את המוח מחלבונים הקשורים לניוון עצבי, כגון פלאקים עמילואידיים.