Dra. Nicole Coufal, doctora en Medicina y doctora en Filosofía (Universidad de California, San Diego, EE. UU.)
Año de concesión: 2019
Importe: 50 000 USD
En 2019, se concedió una beca para jóvenes investigadores de $50 000 a Nicole Coufal, de la Universidad de California en San Diego. Título del estudio: “Fisiopatología de la enfermedad neurodegenerativa de Erdheim-Chester y la histiocitosis de células de Langerhans”. El objetivo a largo plazo de este proyecto no solo es mejorar la comprensión de la neurodegeneración asociada a la enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) y a la histiocitosis de células de Langerhans (LCH), sino también generar hipótesis y modelos que permitan desarrollar nuevos paradigmas de cribado de fármacos para mejorar el tratamiento de la devastadora forma neurológica de esta enfermedad.
Informe final
Neurological symptoms and neurodegeneration occur in both Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester Disease (ECD) and vary from leukoencephalopathy to late progressive neurodegeneration but commonly include evidence of active demyelination. Microglia are the immune cells of the brain and are heavily implicated in neurodegenerative disease. In general, microglia in neurodegenerative disorders are often viewed as a secondary process, and it is unclear whether microglia activation is protective or harmful. One potential way in which the blood-borne mutation could lead to neurodegeneration in LCH and ECD is that the blood cells carrying the mutation become abnormal microglia and these activated BRAF mutated microglia cause brain damage and ultimately neurodegenerative symptoms. However, the data in human patients to date is limited and there are no human models for LCH or ECD at present – not for neurodegeneration or for LCH/ECD in general. Neurodegeneration in both LCH and ECD is variably responsive to treatment and often debilitating.
Hemos creado el primer modelo humano de LCH/ECD en un plato de cultivo utilizando muestras de sangre de pacientes para generar células madre específicas de cada paciente (células madre pluripotentes inducidas) con las que obtener microglías a partir de la misma línea celular del paciente, portadora de una de las mutaciones más frecuentes observadas en pacientes con LCH/ECD, la mutación BRAF(V600E). Hemos descubierto que las microglías con la mutación BRAF(V600E) están más activadas y presentan un estado hiperinflamatorio, pero también tienen un defecto específico en su capacidad para fagocitar estímulos relevantes para la neurodegeneración, como la beta-amiloide, mientras que su fagocitosis normal permanece intacta. Esto sugiere que existen varias formas en las que la microglía portadora de la mutación BRAF(V600E) puede contribuir a la neurodegeneración, no solo a través de la inflamación, sino también mediante la incapacidad de eliminar adecuadamente del cerebro las proteínas asociadas a la neurodegeneración, como las placas amiloides.