Nicole Coufal, médica e doutora (Universidade da Califórnia, San Diego, EUA)
Ano de concessão: 2019
Valor: 50.000 dólares americanos
Em 2019, um prêmio para jovens pesquisadores no valor de $50.000 foi concedido a Nicole Coufal, da Universidade da Califórnia em San Diego. Título do estudo: “Fisiopatologia da doença neurodegenerativa de Erdheim-Chester e da histiocitose de células de Langerhans” O objetivo de longo prazo deste projeto é não apenas aprimorar a compreensão da neurodegeneração associada à doença de Erdheim-Chester (ECD) e à histiocitose de células de Langerhans (LCH), mas também gerar hipóteses e modelos que permitam novos paradigmas de triagem de medicamentos para melhorar o tratamento da forma neurológica devastadora dessa doença.
Relatório Final
Sintomas neurológicos e neurodegeneração ocorrem tanto na histiocitose de células de Langerhans (HCL) quanto na doença de Erdheim-Chester (ECD) e variam de leucoencefalopatia a neurodegeneração progressiva tardia, mas geralmente incluem indícios de desmielinização ativa. A microglia é constituída pelas células imunes do cérebro e está fortemente implicada nas doenças neurodegenerativas. Em geral, a microglia em distúrbios neurodegenerativos é frequentemente vista como um processo secundário, e não está claro se a ativação da microglia é protetora ou prejudicial. Uma possível maneira pela qual a mutação transmitida pelo sangue poderia levar à neurodegeneração na LCH e na ECD é que as células sanguíneas portadoras da mutação se transformem em microglia anormais e que essas microglia ativadas com mutação no BRAF causem danos cerebrais e, por fim, sintomas neurodegenerativos. No entanto, os dados em pacientes humanos até o momento são limitados e não há modelos humanos para a LCH ou a ECD atualmente — nem para a neurodegeneração, nem para a LCH/ECD em geral. A neurodegeneração tanto na LCH quanto na ECD apresenta resposta variável ao tratamento e costuma ser debilitante.
Criamos o primeiro modelo humano de LCH/ECD em cultura, utilizando amostras de sangue derivadas de pacientes para gerar células-tronco específicas do paciente (células-tronco pluripotentes induzidas) e, a partir delas, produzir microglia a partir da mesma linhagem celular do paciente, portadora de uma das mutações mais comuns observadas em pacientes com LCH/ECD, a mutação BRAF(V600E). Descobrimos que as microglia portadoras da mutação BRAF(V600E) estão mais ativadas e apresentam hiperinflamação, mas também apresentam um defeito específico na capacidade de fagocitar estímulos relevantes para a neurodegeneração, como a beta-amilóide, enquanto sua fagocitose normal permanece intacta. Isso sugere que há várias maneiras pelas quais a microglia portadora da mutação BRAF(V600E) pode contribuir para a neurodegeneração — não apenas por meio da inflamação, mas também pela incapacidade de eliminar adequadamente do cérebro proteínas associadas à neurodegeneração, como as placas amilóides.