Nicole Coufal, médica e doutora (Universidade da Califórnia, San Diego, EUA)
Ano de concessão: 2019
Valor: 50.000 dólares americanos
Em 2019, um prêmio para jovens pesquisadores no valor de $50.000 foi concedido a Nicole Coufal, da Universidade da Califórnia em San Diego. Título do estudo: “Fisiopatologia da doença neurodegenerativa de Erdheim-Chester e da histiocitose de células de Langerhans” O objetivo de longo prazo deste projeto é não apenas aprimorar a compreensão da neurodegeneração associada à doença de Erdheim-Chester (ECD) e à histiocitose de células de Langerhans (LCH), mas também gerar hipóteses e modelos que permitam novos paradigmas de triagem de medicamentos para melhorar o tratamento da forma neurológica devastadora dessa doença.
Relatório Final
Neurological symptoms and neurodegeneration occur in both Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester Disease (ECD) and vary from leukoencephalopathy to late progressive neurodegeneration but commonly include evidence of active demyelination. Microglia are the immune cells of the brain and are heavily implicated in neurodegenerative disease. In general, microglia in neurodegenerative disorders are often viewed as a secondary process, and it is unclear whether microglia activation is protective or harmful. One potential way in which the blood-borne mutation could lead to neurodegeneration in LCH and ECD is that the blood cells carrying the mutation become abnormal microglia and these activated BRAF mutated microglia cause brain damage and ultimately neurodegenerative symptoms. However, the data in human patients to date is limited and there are no human models for LCH or ECD at present – not for neurodegeneration or for LCH/ECD in general. Neurodegeneration in both LCH and ECD is variably responsive to treatment and often debilitating.
Criamos o primeiro modelo humano de LCH/ECD em cultura, utilizando amostras de sangue derivadas de pacientes para gerar células-tronco específicas do paciente (células-tronco pluripotentes induzidas) e, a partir delas, produzir microglia a partir da mesma linhagem celular do paciente, portadora de uma das mutações mais comuns observadas em pacientes com LCH/ECD, a mutação BRAF(V600E). Descobrimos que as microglia portadoras da mutação BRAF(V600E) estão mais ativadas e apresentam hiperinflamação, mas também apresentam um defeito específico na capacidade de fagocitar estímulos relevantes para a neurodegeneração, como a beta-amilóide, enquanto sua fagocitose normal permanece intacta. Isso sugere que há várias maneiras pelas quais a microglia portadora da mutação BRAF(V600E) pode contribuir para a neurodegeneração — não apenas por meio da inflamação, mas também pela incapacidade de eliminar adequadamente do cérebro proteínas associadas à neurodegeneração, como as placas amilóides.