Benjamin H. Durham, MD (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, VS)
Jaar van toekenning: 2017
Bedrag: 50.000 USD
Het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York heeft een onderzoekssubsidie van $50.000 ontvangen. Hoofdonderzoeker Benjamin H. Durham, MD, leidt het onderzoek getiteld „Defining the Cell-of-Origin of Erdheim-Chester Disease”. De beenmergcellen van ECD-patiënten zullen worden onderzocht om te achterhalen welke cellen ECD veroorzaken. Met deze informatie is het wellicht mogelijk om een succesvol model van ECD te ontwikkelen dat kan worden gebruikt voor toekomstig onderzoek door wetenschappers van over de hele wereld. Een secundair doel van dit onderzoek is het vergelijken van het genprofiel van ECD-cellen met dat van cellen van andere vormen van bloedkanker die vaak bij ECD-patiënten worden aangetroffen. Dr. Durham is een hematopatholoog en moleculair-genetisch patholoog die eerder al verschillende genetische mutaties in verband met ECD heeft geïdentificeerd. Deze bevindingen hebben geleid tot directe behandelingsmogelijkheden voor patiënten.
Eindrapport
Door middel van uitgebreide genoomsequencinganalyses van de grootste groep kinderen en volwassenen (270 patiënten) die tot nu toe zijn gesequenced met histiocytische neoplasmata – waarvan de grootste subgroep de ziekte van Erdheim-Chester (ECD) vormt – zijn er nu verschillende nieuwe en voor therapie geschikte genetische veranderingen in kinasen ontdekt bij ECD en andere histiocytosen. De ontdekking van BRAFV600E-mutaties bij deze ziekten, zo’n 8 jaar geleden, leidde ertoe dat we deze aandoeningen gingen beschouwen als een vorm van kanker; daaropvolgend onderzoek leidde tot de goedkeuring door de FDA van vemurafenib voor volwassen patiënten met BRAFV600E-gemuteerde ECD (Hyman, D et al. NEJM 2015). Het is echter nog steeds niet duidelijk welke celtypen leiden tot de ontwikkeling van ECD en andere histiocytosen (Mass E, et al. Nature 2017), en ook zijn nog niet alle genetische veranderingen bij deze ziekte in kaart gebracht. Hier identificeren we de eerste voorbeelden van terugkerende CSF1R-kinasemutaties bij welke ziekte dan ook, evenals talrijke andere nieuwe kinaseveranderingen die ECD en andere histiocytosen veroorzaken.
De ontdekking van CSF1R-mutaties is van groot belang omdat (1) CSF1R bepalend is voor de monocyt-/macrofaaglijn en daardoor aantoont dat histiocytische neoplasmata afstammen van monocyten/macrofagen, en (2) er talrijke remmers van CSF1R in ontwikkeling zijn (waarvan er één al door de FDA is goedgekeurd voor andere ziekten). We presenteren tevens het eerste voorbeeld van klinische responsen op RET-remming bij histiocytose met RET-herschikking, evenals bewijs van preklinische responsen op CSF1R-remming in CSF1R-mutante cellen. Deze gegevens zijn van groot klinisch belang en zullen onmiddellijk belangstelling wekken vanwege de opwinding rond CSF1R-remming bij kanker, RET-remming en precisiegeneeskunde voor zeldzame aandoeningen zoals ECD.