Benjamin H. Durham, docteur en médecine (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, États-Unis)
Année d'attribution : 2017
Montant : 50 000 USD
Le Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York a reçu une subvention de recherche d'un montant de $50 000. Le chercheur principal, le Dr Benjamin H. Durham, dirige l'étude intitulée « Définition de la cellule d'origine de la maladie d'Erdheim-Chester ». Les cellules de moelle osseuse de patients atteints de la maladie d’Erdheim-Chester seront étudiées afin d’identifier les cellules à l’origine de cette pathologie. Grâce à ces informations, il pourrait être possible de créer un modèle fiable de la maladie d’Erdheim-Chester, qui pourra être utilisé pour de futures études par des scientifiques du monde entier. Un objectif secondaire de cette étude consistera à comparer le profil génétique des cellules de la maladie d’Erdheim-Chester avec celui des cellules d’autres cancers du sang fréquemment observés chez les patients atteints de cette maladie. Le Dr Durham est hématopathologiste et pathologiste en génétique moléculaire ; il a déjà identifié diverses mutations génétiques associées à la maladie d’Erdheim-Chester. Ces découvertes ont débouché sur des options thérapeutiques immédiates pour les patients.
Rapport final
Grâce à des analyses approfondies de séquençage génomique menées sur le plus grand groupe d’enfants et d’adultes (270 patients) séquencés à ce jour et atteints de néoplasmes histiocytaires, dont le sous-groupe le plus important est la maladie d’Erdheim-Chester (ECD), plusieurs nouvelles altérations génétiques de kinases ciblables ont désormais été découvertes dans l’ECD et d’autres histiocytoses. La découverte, il y a environ huit ans, de mutations BRAFV600E dans ces maladies nous a permis de les appréhender comme un type de cancer ; des études ultérieures ont conduit à l’autorisation par la FDA du vémurafénib pour les patients adultes atteints d’ECD présentant une mutation BRAFV600E (Hyman, D et al. NEJM 2015). Cependant, on ne sait toujours pas clairement quels types de cellules conduisent au développement de l’ECD et d’autres histiocytoses (Mass E, et al. Nature 2017), et toutes les altérations génétiques de cette maladie n’ont pas encore été identifiées. Nous identifions ici les premiers exemples de mutations récurrentes de la kinase CSF1R dans une maladie, ainsi que de nombreuses autres nouvelles altérations de cette kinase à l’origine de l’ECD et d’autres histiocytoses.
La découverte des mutations du gène CSF1R revêt une importance particulière car (1) le gène CSF1R définit la lignée des monocytes/macrophages et permet donc de mettre en évidence que les néoplasmes histiocytaires proviennent des monocytes/macrophages, et (2) de nombreux inhibiteurs du CSF1R sont en cours de développement (dont l’un est déjà approuvé par la FDA pour d’autres maladies). Nous présentons également le premier exemple de réponses cliniques à l’inhibition de RET dans l’histiocytose avec réarrangement de RET, ainsi que des preuves de réponses précliniques à l’inhibition de CSF1R dans des cellules porteuses d’une mutation du gène CSF1R. Ces données revêtent une grande importance clinique et susciteront un intérêt immédiat en raison de l’engouement suscité par l’inhibition du CSF1R dans le cancer, l’inhibition de RET et la médecine de précision pour les maladies rares telles que l’ECD.