Dr. med. Benjamin H. Durham (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA)
Verleihungsjahr: 2017
Betrag: 50.000 USD
Das Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York erhielt einen Forschungszuschuss in Höhe von $50.000. Der leitende Forscher, Dr. med. Benjamin H. Durham, leitet die Studie „Defining the Cell-of-Origin of Erdheim-Chester Disease“ (Bestimmung der Ursprungszelle der Erdheim-Chester-Krankheit). Die Knochenmarkszellen von ECD-Patienten werden untersucht, um die Zellen zu identifizieren, die die ECD verursachen. Mit diesen Informationen könnte es gelingen, ein erfolgreiches ECD-Modell zu entwickeln, das von Wissenschaftlern aus aller Welt für zukünftige Studien genutzt werden kann. Ein sekundäres Ziel dieser Studie ist es, das Genprofil von ECD-Zellen mit dem von Zellen anderer Blutkrebsarten zu vergleichen, die bei ECD-Patienten häufig auftreten. Dr. Durham ist Hämatopathologe und molekulargenetischer Pathologe und hat bereits verschiedene genetische Mutationen identifiziert, die mit der ECD in Verbindung stehen. Diese Erkenntnisse haben zu unmittelbaren therapeutischen Möglichkeiten für Patienten geführt.
Abschlussbericht
Durch umfassende genomische Sequenzierungsanalysen der bislang größten Gruppe von Kindern und Erwachsenen (270 Patienten) mit histiozytären Neoplasien, deren größte Untergruppe die Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) darstellt, wurden nun mehrere neue und therapiebedürftige genetische Kinase-Veränderungen bei der ECD und anderen Histiozytosen entdeckt. Die Entdeckung von BRAFV600E-Mutationen bei diesen Erkrankungen vor etwa acht Jahren führte dazu, dass wir diese Erkrankungen als eine Form von Krebs zu verstehen begannen; nachfolgende Studien führten schließlich zur FDA-Zulassung von Vemurafenib für erwachsene Patienten mit BRAFV600E-mutiertem ECD (Hyman, D. et al. NEJM 2015). Es ist jedoch nach wie vor unklar, welche Zelltypen zur Entstehung der ECD und anderer Histiozytosen führen (Mass E. et al., Nature 2017), und auch sind noch nicht alle genetischen Veränderungen bei dieser Erkrankung definiert. Hier identifizieren wir die ersten Beispiele für wiederkehrende CSF1R-Kinase-Mutationen bei einer Erkrankung sowie zahlreiche weitere neue Kinase-Veränderungen, die ECD und andere Histiozytosen verursachen.
Die Entdeckung von CSF1R-Mutationen ist von Bedeutung, da (1) CSF1R die Monozyten-/Makrophagen-Linie definiert und somit aufzeigt, dass histiozytäre Neoplasien von Monozyten/Makrophagen abstammen, und (2) sich zahlreiche CSF1R-Inhibitoren in der Entwicklung befinden (wobei einer bereits von der FDA für andere Erkrankungen zugelassen ist). Wir zeigen zudem das erste Beispiel für klinische Reaktionen auf eine RET-Hemmung bei RET-umgelagerter Histiozytose sowie Belege für präklinische Reaktionen auf eine CSF1R-Hemmung in CSF1R-mutierten Zellen. Diese Daten sind von großer klinischer Bedeutung und werden aufgrund des großen Interesses an der CSF1R-Hemmung bei Krebs, der RET-Hemmung und der Präzisionsmedizin für seltene Erkrankungen wie ECD von unmittelbarem Interesse sein.