De Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) is vereerd om baanbrekend onderzoek te ondersteunen dat helpt de mysteries achter de ziekte van Erdheim-Chester (ECD) te ontrafelen. Een van onze meest veelbelovende gesubsidieerde projecten, dat in 2023 een tweejarige onderzoekssubsidie van $200.000 heeft ontvangen, wordt geleid door dr. Matthew Collin in samenwerking met dr. Jyoti Nangalia en dr. Eli Diamond. Hun onderzoek, “Het afleiden van de oorsprong van de ziekte van Erdheim-Chester aan de hand van fylogenetische kartering,” biedt nieuwe inzichten in enkele van de meest voorkomende en zeer persoonlijke vragen die patiënten stellen: Waar komt mijn ziekte vandaan? Hoe lang heb ik deze ziekte al? Had deze eerder ontdekt kunnen worden?
Dit ambitieuze onderzoeksproject wil meer doen dan alleen inzicht krijgen in ECD; het heeft tot doel de ontwikkeling ervan terug te voeren tot de allereerste momenten in iemands leven.
Wat is fylogenetische mapping?
Centraal in dit onderzoek staat een techniek die fylogenetische kartering, wat in feite neerkomt op het opstellen van een “stamboom” van bloedstamcellen. Het proces omvat het kweken van afzonderlijke stamcellen uit het beenmerg van een patiënt in het laboratorium, het sequencen van hun volledige genoom en vervolgens het identificeren van subtiele DNA-verschillen tussen deze cellen. Deze kleine variaties stellen onderzoekers in staat om de afstamming en tijdlijn van de cel te reconstrueren, waardoor ze precies kunnen vaststellen wanneer specifieke mutaties – zoals die welke ECD veroorzaken – hebben plaatsgevonden.
Deze aanpak biedt wetenschappers de mogelijkheid om “datumstempel” de mutaties die ECD veroorzaken en inschatten hoe lang die mutaties in een slapende toestand zijn gebleven voordat ze tot de ziekte hebben geleid. Daarnaast kunnen ze onderzoeken of aanvullende mutaties hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van de ziekte en welke biologische factoren deze ontwikkeling in de loop van de tijd hebben beïnvloed.
Eerste bevindingen: een overzicht van de ontwikkeling van ECD over de afgelopen decennia
Tot nu toe hebben dr. Collin en het team van dr. Nangalia twee patiënten met een hoogrisico-vorm van multisysteem-ECD/LCH onderzocht. Uit hun bevindingen blijkt dat in beide gevallen de mutatie die verantwoordelijk is voor ECD waarschijnlijk is ontstaan over a decade before symptoms began. Beide patiënten vertoonden meerdere gelijktijdige mutaties in belangrijke genen, zoals KRAS, NRAS en BRAF, die zich allemaal op afzonderlijke takken van hun fylogenetische bomen hebben voorgedaan. Interessant genoeg speelde dit alles zich af tegen de achtergrond van biallelische TET2-mutaties, die zich al veel eerder in het leven ontwikkelde.
Deze eerste resultaten wijzen erop dat ECD, hoewel het zeldzaam is, zich in de loop van vele decennia kan ontwikkelen op een manier die vergelijkbaar is met myeloproliferatieve neoplasmata, die veel vaker voorkomen als vormen van bloedkanker. Deze bevinding vergroot niet alleen ons inzicht in ECD, maar legt ook een verband tussen de biologie ervan en andere bekende hematologische aandoeningen.
Inzicht in het ziekteverloop
Het project heeft tot doel antwoord te geven op drie kernvragen:
- Wanneer ontstaan ECD-activerende mutaties, en hoe lang duurt het voordat ze ziekte veroorzaken?
– Preliminary findings indicate that significant mutations can lie dormant for years or even decades before symptoms arise. - Hoe werken mutaties zoals BRAFV600E samen met eerdere genetische veranderingen zoals TET2?
– Het team ontdekte dat er mutaties in de MAPK-route optraden binnen Klonen met een TET2-mutatie, maar elk functioneerde onafhankelijk — wat eerdere aannames op losse schroeven zet. - Zijn er nieuwe, nog niet ontdekte mutaties die bijdragen aan ECD bij patiënten zonder bekende genetische afwijkingen?
– Hoewel er tot nu toe nog geen nieuwe drivermutaties zijn geïdentificeerd, loopt het onderzoek nog.
Uitdagingen overwinnen en volgende stappen
Een uitdaging waar het team mee te maken heeft, is het onderzoeken van patiënten met een laagrisico-vorm van de ziekte. Bij deze personen is de aanwezigheid van ziekteveroorzakende mutaties in het bloed of het beenmerg te gering om bruikbare stamcelklonen te kweken. Alternatieve strategieën, zoals amplificatie van het primaire sjabloon worden onderzocht, hoewel fouten bij het sequencen een technische hindernis blijven vormen.
In the final phase of the project, Dr. Collin’s team will complete their data analysis, submit abstracts to major scientific meetings (including EHA and the ECDGA symposium), and publish their findings. The goal is to show how ECD emerges through a slow, unique evolutionary process tied to genetic changes that may begin decades before symptoms appear.
Waarom dit onderzoek belangrijk is
By tracing the biological history of ECD, this study could open the door to vroegtijdige opsporing, behandelplan op maat, en zelfs een beter begrip van de reden waarom bij verschillende patiënten bepaalde organen worden aangetast. De verkregen inzichten zouden clinici ook kunnen helpen inzien dat ECD, hoewel het zeldzaam is, dezelfde kenmerken vertoont als genetische routes die verband houden met veelvoorkomende vormen van kanker, which may accelerate diagnosis and treatment through broader clinical awareness.
Bij ECDGA geloven we in het financieren van wetenschap die levens verandert. Dit baanbrekende werk is alleen mogelijk dankzij de toewijding van onderzoekers zoals dr. Collin en de steun van onze donateurs en de wereldwijde gemeenschap.
De Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) geeft geen medisch advies, stelt geen diagnoses en biedt geen behandelingen aan. Alle inhoud is uitsluitend bedoeld ter informatie. Raadpleeg bij medische vragen een zorgverlener.