Die Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) fühlt sich geehrt, zukunftsweisende Forschung zu unterstützen, die dazu beiträgt, die Geheimnisse der Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) zu entschlüsseln. Eines unserer spannendsten geförderten Projekte, das 2023 mit einem zweijährigen Forschungszuschuss in Höhe von $200.000 ausgezeichnet wurde, wird von Dr. Matthew Collin in Zusammenarbeit mit Dr. Jyoti Nangalia und Dr. Eli Diamond geleitet. Ihre Studie, “Ableitung des Ursprungs der Erdheim-Chester-Krankheit anhand phylogenetischer Kartierung”,” bietet neue Einblicke in einige der häufigsten und sehr persönlichen Fragen, die Patienten stellen: Woher kommt meine Krankheit? Seit wann habe ich sie schon? Hätte sie früher erkannt werden können?
Dieses ehrgeizige Forschungsprojekt will mehr als nur die frühkindliche Entwicklung verstehen – es zielt darauf ab, sie bis zu ihren frühesten Anfängen im Leben eines Menschen zurückzuverfolgen.
Was ist phylogenetisches Mapping?
Im Mittelpunkt dieser Studie steht eine Technik namens phylogenetische Kartierung, was im Wesentlichen der Erstellung eines “Stammbaums” der Blutstammzellen entspricht. Bei diesem Verfahren werden einzelne Stammzellen aus dem Knochenmark eines Patienten im Labor gezüchtet, ihre gesamten Genome sequenziert und anschließend feine DNA-Unterschiede zwischen ihnen identifiziert. Anhand dieser kleinen Variationen können Forscher die Abstammungslinie und den zeitlichen Verlauf der Zelle rekonstruieren und so genau bestimmen, wann bestimmte Mutationen – wie jene, die ECD verursachen – aufgetreten sind.
Dieser Ansatz ermöglicht es Wissenschaftlern, “Datumsstempel” die ECD-verursachenden Mutationen und abschätzen, wie lange diese Mutationen inaktiv blieben, bevor sie zur Erkrankung führten. Außerdem können sie so untersuchen, ob weitere Mutationen zur Entwicklung der Erkrankung beigetragen haben und welche biologischen Faktoren diese Entwicklung im Laufe der Zeit beeinflusst haben.
Erste Erkenntnisse: Die Entwicklung der frühkindlichen Bildung über Jahrzehnte hinweg
Bislang haben Dr. Collin und das Team von Dr. Nangalia zwei Patienten mit einer hochriskanten, multisystemischen ECD/LCH untersucht. Ihre Ergebnisse zeigen, dass in beiden Fällen die für die ECD verantwortliche Mutation wahrscheinlich ihren Ursprung hatte over a decade before symptoms began. Beide Patienten wiesen mehrere gleichzeitige Mutationen in Schlüsselgenen wie beispielsweise KRAS, NRAS und BRAF, die sich alle auf getrennten Zweigen ihrer Stammbäume ereigneten. Interessanterweise spielte sich all dies vor dem Hintergrund von biallelische TET2-Mutationen, die sich schon viel früher im Leben entwickelt hatte.
Diese ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich ECD – obwohl selten – über viele Jahrzehnte hinweg auf ähnliche Weise entwickeln kann wie myeloproliferative Neoplasien, bei denen es sich um weitaus häufiger auftretende Blutkrebserkrankungen handelt. Diese Erkenntnis vertieft nicht nur unser Verständnis der ECD, sondern stellt auch eine Verbindung zwischen deren Biologie und anderen bekannten hämatologischen Erkrankungen her.
Das Verständnis des Krankheitsverlaufs
Das Projekt zielt darauf ab, drei zentrale Fragen zu beantworten:
- Wann treten ECD-treibende Mutationen auf, und wie lange dauert es, bis sie eine Erkrankung auslösen?
– Preliminary findings indicate that significant mutations can lie dormant for years or even decades before symptoms arise. - Wie wirken Mutationen wie BRAFV600E mit früheren genetischen Veränderungen wie TET2 zusammen?
– Das Team stellte fest, dass Mutationen im MAPK-Signalweg auftraten innerhalb von TET2-mutierte Klone, die jedoch jeweils unabhängig voneinander funktionierten – was bisherige Annahmen in Frage stellte. - Gibt es neue, bisher unentdeckte Mutationen, die bei Patienten ohne bekannte genetische Veränderungen zur ECD beitragen?
– Zwar wurden bislang noch keine neuen treibenden Mutationen identifiziert, doch die Forschung wird fortgesetzt.
Herausforderungen meistern und nächste Schritte
Eine Herausforderung für das Team besteht darin, Patienten mit einer Erkrankung mit geringerem Risiko zu untersuchen. Bei diesen Personen sind die krankheitsverursachenden Mutationen im Blut oder im Knochenmark zu spärlich vorhanden, um verwertbare Stammzellklone zu züchten. Alternative Strategien wie beispielsweise Amplifikation der Primärvorlage werden derzeit untersucht, auch wenn Sequenzierungsfehler nach wie vor eine technische Hürde darstellen.
In the final phase of the project, Dr. Collin’s team will complete their data analysis, submit abstracts to major scientific meetings (including EHA and the ECDGA symposium), and publish their findings. The goal is to show how ECD emerges through a slow, unique evolutionary process tied to genetic changes that may begin decades before symptoms appear.
Warum diese Forschung wichtig ist
By tracing the biological history of ECD, this study could open the door to frühzeitige Erkennung, individuelle Behandlungsplanung, und sogar ein besseres Verständnis dafür, warum bei verschiedenen Patienten bestimmte Organe betroffen sind. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten Ärzten zudem helfen zu erkennen, dass ECD zwar selten ist, aber dennoch genetische Signalwege bei häufigeren Krebsarten, which may accelerate diagnosis and treatment through broader clinical awareness.
Wir bei der ECDGA sind davon überzeugt, dass die Förderung von Wissenschaft, die das Leben der Menschen verändert, von entscheidender Bedeutung ist. Diese bahnbrechende Arbeit ist nur dank des Engagements von Forschern wie Dr. Collin und der Unterstützung unserer Spender sowie der weltweiten Gemeinschaft möglich.
Die Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) bietet keine medizinische Beratung, Diagnosen oder Behandlungen an. Alle Inhalte dienen ausschließlich zu Informationszwecken. Bei medizinischen Fragen wenden Sie sich bitte an einen Arzt.