A Aliança Global para a Doença de Erdheim-Chester (ECDGA) tem a honra de apoiar pesquisas inovadoras que ajudam a desvendar os mistérios por trás da Doença de Erdheim-Chester (ECD). Um dos nossos projetos financiados mais promissores, que recebeu em 2023 uma bolsa de pesquisa de dois anos no valor de $200.000, é liderado pelo Dr. Matthew Collin em colaboração com a Dra. Jyoti Nangalia e o Dr. Eli Diamond. O estudo deles, “Inferindo a origem da doença de Erdheim-Chester a partir do mapeamento filogenético,” está oferecendo novas perspectivas sobre algumas das perguntas mais comuns e profundamente pessoais que os pacientes fazem: De onde veio minha doença? Há quanto tempo eu a tenho? Ela poderia ter sido diagnosticada mais cedo?
Este ambicioso projeto de pesquisa busca ir além da compreensão do Desenvolvimento na Primeira Infância (ECD) — seu objetivo é rastreá-lo até os momentos mais iniciais da vida de uma pessoa.
O que é mapeamento filogenético?
No cerne deste estudo está uma técnica chamada mapeamento filogenético, o que consiste, essencialmente, na construção de uma “árvore genealógica” das células-tronco sanguíneas. O processo envolve o cultivo de células-tronco individuais da medula óssea de um paciente em laboratório, o sequenciamento de seus genomas completos e, em seguida, a identificação de diferenças sutis no DNA entre elas. Essas pequenas variações permitem que os pesquisadores reconstruam a linhagem e a linha do tempo da célula, identificando com precisão quando mutações específicas — como as que causam a ECD — ocorreram.
Essa abordagem permite que os cientistas “carimbo de data” as mutações causadoras da ECD e estimar por quanto tempo essas mutações permaneceram latentes antes de evoluírem para a doença. Isso também lhes permite investigar se mutações adicionais contribuíram para a evolução da doença e quais fatores biológicos influenciaram essa evolução ao longo do tempo.
Conclusões iniciais: acompanhando o desenvolvimento na primeira infância ao longo de décadas
Até o momento, o Dr. Collin e a equipe do Dr. Nangalia estudaram dois pacientes com ECD/LCH multissistêmica de alto risco. Suas descobertas mostram que, em ambos os casos, a mutação responsável pela ECD provavelmente se originou mais de uma década antes do início dos sintomas. Ambos os pacientes apresentavam múltiplas mutações simultâneas em genes-chave, tais como KRAS, NRAS e BRAF, tudo isso ocorrendo em ramos distintos de suas árvores filogenéticas. Curiosamente, tudo isso se desenrolou em um contexto de mutações bialélicas no gene TET2, que se desenvolveu muito mais cedo na vida.
Esses resultados preliminares sugerem que a ECD, embora rara, pode se desenvolver ao longo de muitas décadas de maneira semelhante à neoplasias mieloproliferativas, que são tipos de câncer no sangue muito mais comuns. Essa descoberta não apenas amplia nossa compreensão da ECD, mas também estabelece uma ponte entre sua biologia e outras doenças hematológicas bem conhecidas.
Compreendendo a progressão da doença
O projeto tem como objetivo responder a três questões centrais:
- Quando ocorrem as mutações causadoras de ECD e quanto tempo levam para causar a doença?
– Resultados preliminares indicam que mutações significativas podem permanecer latentes por anos ou até décadas antes que os sintomas se manifestem. - Como mutações como a BRAFV600E interagem com alterações genéticas anteriores, como a TET2?
– A equipe descobriu que ocorreram mutações na via MAPK dentro de Clones com mutação no TET2, mas cada um deles agia de forma independente — o que desafia as suposições anteriores. - Existem novas mutações ainda não descobertas que contribuam para a ECD em pacientes sem alterações genéticas conhecidas?
– Embora ainda não tenham sido identificadas novas mutações causadoras, a pesquisa continua em andamento.
Superando desafios e próximos passos
Um dos desafios que a equipe enfrenta é o estudo de pacientes com doença de baixo risco. Nesses indivíduos, a presença de mutações causadoras da doença no sangue ou na medula óssea é muito escassa para permitir o cultivo de clones de células-tronco utilizáveis. No entanto, estratégias alternativas, tais como amplificação do molde primário estão sendo exploradas, embora os erros de sequenciamento continuem sendo um obstáculo técnico.
Na fase final do projeto, a equipe do Dr. Collin concluirá a análise dos dados, enviará resumos para os principais congressos científicos (incluindo a EHA e o simpósio da ECDGA) e publicará suas descobertas. O objetivo é demonstrar como a ECD surge por meio de um processo evolutivo lento e singular, ligado a alterações genéticas que podem ter início décadas antes do aparecimento dos sintomas.
Por que essa pesquisa é importante
Ao traçar a história biológica da ECD, este estudo poderia abrir caminho para detecção precoce, planejamento personalizado do tratamento, e até mesmo uma compreensão mais profunda do motivo pelo qual certos órgãos são afetados em diferentes pacientes. As descobertas obtidas também poderiam ajudar os médicos a reconhecer que, embora a ECD seja rara, ela compartilha vias genéticas associadas aos tipos de câncer mais comuns, o que pode acelerar o diagnóstico e o tratamento por meio de uma maior conscientização clínica.
Na ECDGA, acreditamos no financiamento da ciência que transforma vidas. Esse trabalho pioneiro só é possível graças à dedicação de pesquisadores como o Dr. Collin e ao apoio de nossos doadores e da comunidade global.
A Aliança Global para a Doença de Erdheim-Chester (ECDGA) não oferece orientação médica, diagnósticos ou tratamentos. Todo o conteúdo tem caráter meramente informativo. Consulte um profissional de saúde em caso de dúvidas médicas.