Matthew Collin (Università di Newcastle, Newcastle upon Tyne, Regno Unito)
Anno di assegnazione: 2023
Importo: 200.000 USD in collaborazione con la Leukemia & Lymphoma Society
Il dottor Matthew Collin è un ricercatore clinico presso l’Università di Newcastle a Newcastle upon Tyne, nel Regno Unito. Gli è stata assegnata una borsa di ricerca per il 2023 per condurre lo studio «Inferring the Origin of Erdheim–Chester Disease from Phylogenetic Mapping» (Determinazione dell’origine della malattia di Erdheim-Chester tramite mappatura filogenetica), che mira a individuare le mutazioni genetiche responsabili dell’ECD e a comprendere meglio come la malattia si sviluppi a livello cellulare.
La malattia di Erdheim-Chester (ECD) è causata da mutazioni nel DNA delle cellule ematiche. Le cellule ematiche si formano nel midollo osseo a partire da cellule staminali che possono vivere per molti anni, generando numerose generazioni di nuove cellule staminali. Le domande più frequenti che i pazienti pongono riguardo all’ECD includono: da dove proviene? Da quanto tempo ne sono affetto? Non si sarebbe potuto fare qualcosa prima? Perché la mia malattia colpisce una sede specifica? La nostra ricerca mira a far luce su queste importanti domande. La tecnica che utilizzeremo si chiama ‘mappatura filogenetica’. Questo approccio ci permette di tornare indietro nel tempo e ‘datare’ l’origine delle mutazioni che causano l’ECD, con un margine di errore di pochi anni rispetto al passato del paziente. Il funzionamento di questo metodo consiste nel coltivare in laboratorio numerosi cloni di singole cellule staminali e nel sequenziare l’intero genoma di ciascun clone. Ogni clone differisce dal successivo per alcune mutazioni nel proprio DNA. Alcune di queste mutazioni sono sorte molto tempo fa negli antenati della cellula staminale, quando il paziente era più giovane. Sequenziando circa un centinaio di cloni è possibile ricostruire la storia di vita delle cellule staminali all’interno di una persona e creare così una linea temporale delle mutazioni man mano che compaiono nel corso degli anni. Tra queste mutazioni ci sarà quella che ha causato l’ECD nel paziente. Se conosciamo la cronologia di tutte le mutazioni, possiamo ‘datare’ la mutazione responsabile dell’ECD. Possiamo quindi stimare per quanto tempo la mutazione dell’ECD sia rimasta latente nell’organismo, con quale rapidità sia cresciuta fino a raggiungere dimensioni tali da causare la malattia e se nel corso del tempo sia stata favorita da altre mutazioni. Si tratta di questioni fondamentali. In altre malattie correlate, denominate neoplasie mieloproliferative, le mutazioni insorgono durante l’infanzia e si evolvono in diversi tipi di malattia a seconda di altri eventi nella vita del paziente, nel corso di decenni. Applicando questa analisi all’ECD, dovremmo essere in grado di rispondere alle domande sulla sua origine. Tra i potenziali benefici vi è anche la possibilità di individuare l’ECD in fase precoce, prima che si sia evoluto al punto da causare la malattia; di determinare perché vi sia uno spettro di organi colpiti nei diversi pazienti; e di capire perché alcuni pazienti presentino una forma della malattia a rischio più elevato che progredisce più rapidamente. Infine, svelare la ‘storia personale’ dell’ECD potrebbe aiutarci in futuro a sviluppare terapie personalizzate per ottenere esiti migliori.
Relazione finale
La malattia di Erdheim-Chester (ECD) è causata da mutazioni nel DNA delle cellule ematiche. Le cellule del sangue si formano nel midollo osseo a partire da cellule staminali che possono vivere per molti anni, generando numerose generazioni di nuove cellule staminali. Tra le domande più frequenti che i pazienti pongono riguardo all’ECD vi sono: da dove proviene? da quanto tempo ne sono affetto? Non si sarebbe potuto fare qualcosa prima? Perché la mia malattia colpisce proprio quella sede specifica? La nostra ricerca mira a far luce su queste importanti domande. La tecnica che utilizzeremo si chiama ‘mappatura filogenetica’. Questo approccio ci permette di tornare indietro nel tempo e ‘datare’ l’origine delle mutazioni che causano l’ECD, con un margine di errore di pochi anni rispetto al passato del paziente. Il funzionamento si basa sulla coltivazione in laboratorio di numerosi cloni di singole cellule staminali e sul sequenziamento dell’intero genoma di ciascun clone. Ogni clone differisce dal successivo per alcune mutazioni nel proprio DNA. Alcune di queste mutazioni sono sorte molto tempo fa negli antenati della cellula staminale, quando il paziente era più giovane. Sequenziando circa un centinaio di cloni è possibile ricostruire la storia di vita delle cellule staminali all’interno di una persona e creare così una linea temporale delle mutazioni man mano che compaiono nel corso degli anni. È come tracciare un albero genealogico che illustra come tutte le cellule siano imparentate tra loro; questo processo è noto come ‘filogenesi’. Tra queste mutazioni ci sarà quella che ha causato l’ECD nel paziente. Se conosciamo la sequenza temporale di tutte le mutazioni, possiamo ‘datare’ la mutazione dell’ECD. Possiamo quindi stimare per quanto tempo la mutazione dell’ECD sia rimasta latente nell’organismo, con quale rapidità sia cresciuta fino a raggiungere dimensioni tali da causare la malattia e se nel corso di questo processo sia stata favorita da altre mutazioni. Si tratta di questioni fondamentali. In altre malattie correlate, denominate neoplasie mieloproliferative, le mutazioni insorgono durante l’infanzia e si evolvono in diversi tipi di malattia a seconda di altri eventi nella vita del paziente, nel corso di decenni. Se applichiamo questa analisi all’ECD, dovremmo essere in grado di rispondere alle domande sulla sua origine. Tra i potenziali benefici figurano anche: la possibilità di individuare l’ECD in una fase precoce, prima che si sia evoluta al punto da causare la malattia; determinare perché vi sia uno spettro di organi colpiti nei diversi pazienti; e perché alcuni pazienti presentino una forma della malattia a rischio più elevato che progredisce più rapidamente. Infine, svelare la ‘storia personale’ dell’ECD potrebbe aiutarci in futuro a sviluppare terapie personalizzate per ottenere esiti migliori.