הסקת מקור מחלת ארדהיים-צ'סטר באמצעות מיפוי פילוגנטי

מתיו קולין (אוניברסיטת ניוקאסל, ניוקאסל-על-טיין, בריטניה)

שנת הענקת הפרס: 2023
סכום:  200,000 דולר בשיתוף עם האגודה למלחמה בלוקמיה ולימפומה

ד"ר מתיו קולין הוא רופא-חוקר באוניברסיטת ניוקאסל בניוקאסל-על-טיין, בריטניה. הוא זכה במענק מחקר לשנת 2023 לצורך ביצוע המחקר "הסקת מקור מחלת ארדהיים-צ'סטר באמצעות מיפוי פילוגנטי", שמטרתו לאתר את המוטציות הגנטיות האחראיות למחלת ECD ולהבין טוב יותר כיצד המחלה מתפתחת ברמה התאית.

מחלת ארדהיים-צ'סטר (ECD) נגרמת על ידי מוטציות ב-DNA של תאי הדם. תאי הדם נוצרים במח העצם מתאי גזע שיכולים לחיות שנים רבות ולייצר דורות רבים של תאי גזע חדשים. השאלות הנפוצות שמטופלים שואלים לגבי ECD כוללות: מה מקור המחלה? כמה זמן אני סובל ממנה? האם לא היה אפשר לעשות משהו מוקדם יותר? מדוע המחלה שלי פוגעת באזור מסוים? מחקרנו נועד לשפוך אור חדש על שאלות חשובות אלו. הטכניקה בה נשתמש נקראת ‘מיפוי פילוגנטי’. גישה זו מאפשרת לנו לחזור אחורה בזמן ול‘תארך’ את מקורן של המוטציות הגורמות ל-ECD, ברמת דיוק של מספר שנים בחייו של המטופל. הדרך שבה זה עובד היא על ידי גידול של שיבוטים רבים של תאי גזע בודדים במעבדה וריצוף הגנום השלם של כל שיבוט. כל שיבוט נבדל מהשיבוט הסמוך לו בכמה מוטציות ב-DNA שלו. חלק מהמוטציות הללו התרחשו לפני זמן רב מאוד באבות הקדמונים של תא הגזע, כאשר החולה היה צעיר יותר. על ידי ריצוף של כמאה שיבוטים ניתן לשחזר את תולדות החיים של תאי הגזע בתוך האדם, וכך ליצור ציר זמן של המוטציות כפי שהופיעו לאורך השנים. בין המוטציות הללו תהיה המוטציה שגרמה ל-ECD אצל החולה. אם נדע את ציר הזמן של כל המוטציות, נוכל ‘לתייג’ את המוטציה של ה-ECD. לאחר מכן נוכל להעריך כמה זמן המוטציה של ה-ECD הייתה רדומה בגוף, באיזו מהירות היא גדלה לגודל שיכול היה לגרום למחלה, והאם היא קיבלה סיוע ממוטציות אחרות לאורך הדרך. אלה הן סוגיות מהותיות. במחלות קשורות אחרות המכונות ‘ניאופלזמות מיאלופרוליפרטיביות’, מוטציות מתעוררות בילדות ומתפתחות לסוגים שונים של מחלה בהתאם לאירועים אחרים בחייו של המטופל, לאורך עשרות שנים. כאשר אנו מיישמים ניתוח זה על ECD, אנו אמורים להיות מסוגלים לענות על השאלות בנוגע למקורה. היתרונות הפוטנציאליים כוללים גם את האפשרות לאתר את ה-ECD בשלב מוקדם, לפני שהתפתח עד כדי גרימת מחלה; לקבוע מדוע קיים מגוון של איברים נפגעים אצל חולים שונים; ומדוע אצל חלק מהחולים המחלה מסוכנת יותר ומתקדמת במהירות רבה יותר. לבסוף, פענוח "ההיסטוריה האישית" של ה-ECD עשוי לסייע לנו בעתיד בטיפול מותאם אישית להשגת תוצאות טובות יותר.

דו"ח סופי

מחלת ארדהיים-צ'סטר (ECD) נגרמת על ידי מוטציות ב-DNA של תאי הדם. תאי הדם נוצרים במח העצם מתאי גזע שיכולים לחיות שנים רבות ולייצר דורות רבים של תאי גזע חדשים. השאלות הנפוצות שמטופלים שואלים לגבי ECD כוללות: מה מקור המחלה? כמה זמן אני חולה בה?  האם לא היה אפשר לעשות משהו מוקדם יותר? מדוע המחלה שלי פוגעת באזור מסוים? מחקרנו נועד לשפוך אור חדש על שאלות חשובות אלו.  הטכניקה שבה נשתמש נקראת ‘מיפוי פילוגנטי’. גישה זו מאפשרת לנו לחזור אחורה בזמן ול‘תארך’ את מקור המוטציות הגורמות ל-ECD, ברמת דיוק של מספר שנים בחייו של המטופל.  הדרך שבה זה עובד היא על ידי גידול שיבוטים רבים של תאי גזע בודדים במעבדה וריצוף הגנום השלם של כל שיבוט. כל שיבוט נבדל מהשיבוט הסמוך לו בכמה מוטציות ב-DNA שלו.  חלק מהמוטציות הללו התרחשו לפני זמן רב מאוד אצל אבותיו הקדומים של תא הגזע, כאשר המטופל היה צעיר יותר.  על ידי ריצוף של כמאה שיבוטים ניתן לשחזר את תולדות החיים של תאי הגזע בתוך האדם, וכך ליצור ציר זמן של המוטציות כפי שהן מופיעות לאורך השנים.  זה דומה לציור עץ משפחה המראה כיצד כל התאים קשורים זה לזה, ונקרא ‘פילוגנזה’.  בין המוטציות הללו תהיה המוטציה שגרמה ל-ECD אצל המטופל. אם נדע את ציר הזמן של כל המוטציות, נוכל ‘לחתום בתאריך’ את מוטציית ה-ECD.  אז נוכל להעריך כמה זמן המוטציה של ה-ECD הייתה רדומה בגוף, באיזו מהירות היא גדלה לגודל שיכול היה לגרום למחלה והאם היא קיבלה סיוע ממוטציות אחרות לאורך הדרך.  אלה הן סוגיות מהותיות. במחלות קשורות אחרות המכונות ‘ניאופלזמות מיאלופרוליפרטיביות’, מוטציות מתעוררות בילדות ומתפתחות לסוגים שונים של מחלה בהתאם לאירועים אחרים בחייו של המטופל, לאורך עשרות שנים.  כאשר אנו מיישמים ניתוח זה על ECD, אנו אמורים להיות מסוגלים לענות על השאלות בנוגע למקורה.  היתרונות הפוטנציאליים כוללים גם: אפשרות לאתר את ה-ECD בשלב מוקדם, לפני שהתפתח עד כדי גרימת מחלה; לקבוע מדוע קיים מגוון של איברים נפגעים אצל חולים שונים; ומדוע אצל חלק מהחולים המחלה מסוכנת יותר ומתקדמת במהירות רבה יותר.  לבסוף, פענוח "ההיסטוריה האישית" של ה-ECD עשוי לסייע לנו בעתיד לפתח טיפול מותאם אישית שיוביל לתוצאות טובות יותר.