Trattamenti

Tipi di trattamenti

I trattamenti tipici di ECD rientrano in una delle tre categorie: (1) trattamenti mirati, (2) chemioterapia o (3) immunoterapia. È universalmente riconosciuto che la terapia mirata dovrebbe essere offerta ai pazienti con malattie neurologiche o cardiache quando è disponibile nel paese del paziente. In altre circostanze, vengono presi in considerazione e/o raccomandati i seguenti trattamenti:

• Trattamenti immunomodulanti
  • Interferone
  • Inibitore di mTOR o sirolimus
  • Inibitore di citochine (Anakinra)
• Chemioterapia

Questi trattamenti devono essere discussi con il medico in base ai sintomi e alle comorbidità del paziente.

Terapie mirate

Questi sono i trattamenti più recenti e generalmente più promettenti disponibili per ECD. In genere arrestano la progressione di ECD nella maggior parte degli organi, anche se il coinvolgimento del cervello deve essere osservato con molta attenzione. Per alcuni pazienti, può essere difficile per i trattamenti mirati attraversare la barriera emato-encefalica, riducendo la loro efficacia nell’arrestare la progressione di ECD nel cervello. I trattamenti mirati sono costosi e possono essere difficili da ottenere in alcune parti del mondo.

I trattamenti mirati in ECD bloccano la cascata di attivazione costitutiva delle MAP chinasi, affrontando le varie mutazioni della via MAPK presenti nei pazienti affetti da ECD. La scelta dell’agente mirato è spesso guidata dalle mutazioni presenti nel tessuto di ECD sulla base di test genetici.

• BRAF V600E positivo ECD
  Circa il 50% dei pazienti risulta positivo all’emutazione BRAF V600E. Le opzioni di trattamento per questi pazienti includono in genere un inibitore BRAF, un inibitore MEK o una combinazione di entrambi (in rari casi). Gli inibitori BRAF comunemente utilizzati includono vemurafenib, dabrafenib ed encorafenib. Gli inibitori MEK comunemente utilizzati includono cobimetinib, trametinib, binimetinib o selumetinib. Negli Stati Uniti, vemurafenib e cobimetinib sono trattamenti approvati dalla FDA per ECD.
• BRAF V600E negativo ECD
  La maggior parte dei pazienti che risultano negativi alla mutazione BRAF V600E presentano una mutazione diversa nella cosiddetta via MAPK (nota anche come via Ras-Raf-MEK-ERK). Questa via è una catena di proteine nella cellula che comunica un segnale da un recettore sulla superficie della cellula al DNA nel nucleo della cellula stessa. Questi segnali controllano la proliferazione, la differenziazione, lo sviluppo, le risposte infiammatorie e la morte cellulare programmata delle cellule. Gli inibitori di MEK sono generalmente presi in considerazione per tutti i pazienti che non risultano positivi al test BRAF V600E, compresi i pazienti in cui non viene rilevata alcuna mutazione con il sequenziamento. Gli inibitori MEK comunemente utilizzati includono cobimetinib, trametinib, binimetinib o selumetinib. Negli Stati Uniti, il cobimetinib è un trattamento approvato dalla FDA per ECD.
• Casi rari di una malattia rara
  Molto raramente, i pazienti di ECD possono presentare altre anomalie genetiche e non rispondere agli inibitori di MEK. Attualmente, le seguenti mutazioni sono state scoperte in una piccolissima percentuale di pazienti affetti da ECD con una segnalazione limitata del trattamento corrispondente.

  Discovered Mutation in the ECD Lesion	Possible Therapy
  ALK fusion	Crizotinib
  CSF1R mutation	Pexidartinib
  NTRK gene fusion	Larotrectinib
  NTRK gene fusion	Entrectinib
  PIK3CA mutation	Sirolimus
  RET fusion	Selpercatinib

• Altri trattamenti mirati
  Prima di comprendere le mutazioni genetiche riscontrate in ECD, sono stati utilizzati altri trattamenti mirati, ma senza gli ottimi risultati spesso riscontrati nei trattamenti di cui sopra. Alcuni dei primi trattamenti mirati utilizzati per ECD includevano l’imatinib (inibitore della tirosina) e il sorafenib (inibitore della chinasi).
• Dosaggio dei trattamenti mirati
  Va notato che la maggior parte dei pazienti ECD spesso può tollerare solo un basso dosaggio di farmaci per il trattamento mirato. Per questo motivo, il dosaggio prescritto ai pazienti di ECD è solitamente inferiore a quello utilizzato per il trattamento di altre malattie. Attualmente, sebbene questi trattamenti debbano spesso essere continuati a tempo indeterminato, è spesso possibile ridurre ulteriormente il dosaggio una volta che la malattia del paziente si è completamente stabilizzata con il trattamento. I pazienti devono sempre discutere con il proprio medico qualsiasi proposta di modifica del dosaggio del trattamento prima di effettuare un cambiamento.
• Forma del trattamento
  Nella maggior parte dei casi, tutti i trattamenti mirati vengono somministrati sotto forma di pillole, una o due volte al giorno.
• Effetti collaterali
  Gli effetti collaterali dei trattamenti mirati devono essere gestiti attraverso una collaborazione tra il paziente e il suo team medico. I pazienti devono sempre informarsi sui possibili effetti collaterali quando iniziano un trattamento. Gli effetti collaterali comuni degli inibitori di BRAF includono eruzioni cutanee, dolori articolari e sensibilità al sole della pelle. Gli effetti collaterali comuni degli inibitori di MEK includono eruzione cutanea, diarrea e gonfiore alle gambe. Gli effetti collaterali rari degli inibitori di BRAF includono tumori della pelle o problemi di ritmo cardiaco, mentre quelli degli inibitori di MEK includono disturbi della vista e insufficienza cardiaca.
• Costo del trattamento
  Il costo di un trattamento mirato può essere talvolta molto elevato. In alcuni paesi, l’assicurazione e gli enti pubblici coprono gran parte del costo del trattamento. In alcune località, possono esistere organizzazioni che possono aiutare a sostenere il costo residuo del trattamento, a seconda del reddito del paziente. Tuttavia, in altri luoghi l’accesso a trattamenti mirati è estremamente limitato. I pazienti dovrebbero parlare con il proprio team medico dei costi di questi trattamenti e discutere le opzioni di pagamento. Il sito ECDGA è disponibile a collaborare con i pazienti e le loro équipe mediche per aiutarli a trovare opzioni di pagamento, ove possibile.

Chemioterapia

La chemioterapia utilizza farmaci che distruggono le cellule tumorali o altre cellule in rapida divisione. Nel trattamento di ECD sono stati utilizzati diversi regimi di chemioterapia, tra cui la cladribina e il metotrexato. Piccoli studi hanno dimostrato che alcuni pazienti rispondono bene alla chemioterapia, anche se il tasso di risposta è molto più basso rispetto ai trattamenti mirati. Un vantaggio di questi trattamenti è che alcuni pazienti hanno ottenuto una risposta prolungata con una durata limitata del trattamento.

• Cladribina
  Prima che fossero disponibili trattamenti mirati, la cladribina è stata utilizzata e studiata come trattamento per ECD. Ha mostrato un’efficacia moderata per i pazienti di ECD. In genere, i pazienti ricevevano la cladribina per cinque giorni, ogni 28 giorni, per 2-3 mesi tramite iniezioni endovenose.
• Methotrexate
  L’uso del metotrexate come trattamento per ECD ha mostrato un basso tasso di risposta. Tuttavia, questo trattamento è normalmente ben tollerato e quindi potrebbe essere vantaggioso per coloro che lo utilizzano. Il metotrexato può essere somministrato sotto forma di infusione, iniezione o compressa. Per i pazienti di ECD viene normalmente somministrato come iniezione settimanale nel muscolo.

Immunoterapia
La terapia immunomodulante può agire stimolando o sopprimendo il sistema immunitario per ridurre le lesioni ECD.

• Interferone
  Il primo trattamento scoperto per ECD è stato l’interferone, una forma di immunoterapia. Quando è disponibile, l’interferone peghilato alfa è il trattamento preferito perché viene somministrato meno spesso e presenta un profilo di tolleranza migliore. Tuttavia, questa formulazione non è disponibile in tutti i paesi. L’interferone alfa-2a è stato utilizzato nel trattamento di ECD e deve essere somministrato più spesso. L’interferone viene normalmente somministrato a casa tramite un’iniezione sotto la pelle o in un muscolo. Nella maggior parte dei casi questo trattamento deve essere continuato a tempo indeterminato. Sebbene alcuni pazienti riescano a tollerare facilmente il trattamento con interferone, molti riportano una sensazione di influenza quando si abituano al trattamento. È stato dimostrato che questo trattamento rallenta la progressione di ECD.
• Sirolimus e Everolimus
  Sirolimus e everolimus, forme di terapia immunosoppressiva, hanno dimostrato in un piccolo studio di avere un’efficacia moderata per circa il 60% dei pazienti di ECD. Questi trattamenti vengono normalmente somministrati in forma di compresse o liquidi una volta al giorno.
• Terapie biologiche
  La terapia biologica è un tipo di trattamento che sopprime le sostanze chimiche anomale (citochine) prodotte dalle cellule di ECD che causano l’infiammazione, con conseguente riduzione delle lesioni.

   

  • Anakinra
    Piccoli studi hanno dimostrato che alcuni pazienti hanno risposto all’Anakinra come opzione di trattamento per ECD. Anakinra viene solitamente somministrato sotto forma di iniezione sotto la pelle. Lo studio di anakinra come trattamento autonomo per ECD è stato limitato, ma può essere utile per quei pazienti con sintomi sistemici prevalenti. L’anakinra è stata utilizzata anche per migliorare la tollerabilità di trattamenti mirati.
  • Altri trattamenti biologici
    I trattamenti biologici meno utilizzati includono canakinumab, tocilizumab e infliximab.

Sperimentazioni cliniche

A causa della rarità di questa malattia, storicamente non sono stati condotti studi clinici per valutare l’efficacia dei trattamenti. I primi trattamenti documentati si basavano su studi di casi condotti su gruppi molto piccoli di pazienti, a volte su un solo paziente. Tuttavia, la situazione sta cambiando. Oggi, in alcuni Paesi, diversi studi e sperimentazioni cliniche sono aperti ai pazienti di ECD. Quando i pazienti di ECD si iscrivono a uno studio clinico, possono avere accesso ad alcuni dei più recenti e migliori trattamenti disponibili per i pazienti di ECD. Tutti i pazienti sono incoraggiati a discutere con il proprio team medico se uno studio clinico sia adatto alla loro situazione. Le sperimentazioni cliniche consentono ai pazienti di accedere alle più recenti opzioni terapeutiche e aprono la strada a trattamenti la cui efficacia è scientificamente provata nel trattamento di ECD. Questo ha portato all’approvazione da parte della FDA di due trattamenti ECD. L’approvazione della FDA aiuta tutti i pazienti di ECD ad avere accesso al trattamento. C’è una forte speranza che in un futuro non troppo lontano si trovino nuovi trattamenti più facili da tollerare.

Per maggiori informazioni, consulta:

• Rete Nazionale Comprehensive Cancer Network (NCCN) Neoplasie istiocitiche, Versione 2.2021, Linee guida di pratica clinica in oncologia NCCN.
• Articolo del Blood Journal, https://ashpublications.org/blood/article/135/22/1929/452713/Erdheim-Chester-malattie-consenso-raccomandazioni

Queste pubblicazioni sono state redatte dai maggiori esperti nella diagnosi e nel trattamento di ECD. Se il paziente viene visitato da un medico con scarse conoscenze di ECD, è consigliabile condividere con lui questi documenti.

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Ultimo aggiornamento: 02/27/25