Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego US)
Im Jahr 2019 wurde Nicole Coufal von der University of California, San Diego, ein mit 50.000 Dollar dotierter Preis für Nachwuchsforscher verliehen. Titel der Studie: „Pathophysiologie der neurodegenerativen Erdheim-Chester Disease and Langerhans Cell Histiocytosis“ Das langfristige Ziel dieses Projekts ist es, nicht nur das Verständnis von ECD und der mit LCH (Langerhans Cell Histiocytosis) assoziierten Neurodegeneration zu verbessern, sondern auch Hypothesen und Modelle zu entwickeln, die neue Paradigmen für das Screening von Medikamenten ermöglichen, um die Behandlung der verheerenden neurologischen Form dieser Krankheit zu verbessern.
Betrag: 50.000 USD
Abschlussbericht
Neurologische Symptome und Neurodegeneration treten sowohl bei der Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) als auch bei der Erdheim-Chester Morbus Langerhans (ECD) auf. Sie reichen von Leukoenzephalopathie bis hin zu spätprogredienter Neurodegeneration, umfassen aber in der Regel Anzeichen einer aktiven Demyelinisierung. Mikroglia sind die Immunzellen des Gehirns und spielen eine wichtige Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen. Im Allgemeinen werden Mikroglia bei neurodegenerativen Erkrankungen oft als sekundärer Prozess betrachtet, und es ist unklar, ob die Aktivierung der Mikroglia schützend oder schädigend wirkt. Ein möglicher Weg, wie die Mutation im Blut zu Neurodegeneration bei LCH und ECD führen könnte, besteht darin, dass die Blutzellen, die die Mutation tragen, zu abnormen Mikroglia werden und diese aktivierten BRAF-mutierten Mikroglia Hirnschäden und schließlich neurodegenerative Symptome verursachen. Die bisherigen Daten bei menschlichen Patienten sind jedoch begrenzt und es gibt derzeit keine menschlichen Modelle für LCH oder ECD – weder für Neurodegeneration noch für LCH/ECD im Allgemeinen. Die Neurodegeneration sowohl bei LCH als auch bei ECD spricht unterschiedlich gut auf die Behandlung an und ist oft behindernd.
Wir haben das erste humane Modell von LCH/ECD in einer Schale hergestellt, indem wir aus Blutproben von Patienten patientenspezifische Stammzellen (induzierte pluripotente Stammzellen) generiert haben, um Mikroglia aus derselben Patientenzelllinie herzustellen, die eine der häufigsten Mutationen bei LCH/ECD -Patienten trägt, nämlich die BRAF(V600E)-Mutation. Wir haben festgestellt, dass Mikroglia mit der BRAF(V600E)-Mutation stärker aktiviert und hyperinflammatorisch sind, aber auch einen spezifischen Defekt in ihrer Fähigkeit haben, neurodegenerativ relevante Stimuli wie Amyloid beta zu phagozytieren, während ihre normale Phagozytose intakt ist. Dies deutet darauf hin, dass es mehrere Möglichkeiten gibt, wie BRAF(V600E)-Mutationen tragende Mikroglia zur Neurodegeneration beitragen können – nicht nur durch Entzündungen, sondern auch durch die Unfähigkeit, das Gehirn ordnungsgemäß von mit Neurodegeneration verbundenen Proteinen wie Amyloid-Plaques zu befreien.