Die Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) ist es eine Ehre, zukunftsweisende Forschung zu unterstützen, die dazu beiträgt, die Geheimnisse hinter Erdheim-Chester Krankheit (ECD). Eines unserer überzeugendsten geförderten Projekte, das im Jahr 2023 mit einem zweijährigen Forschungszuschuss in Höhe von 200.000 $ ausgezeichnet wurde, wird von Dr. Matthew Collin in Zusammenarbeit mit Dr. Jyoti Nangalia und Dr. Eli Diamond geleitet. Ihre Studie “Inferring the Origin of Erdheim-Chester Disease from Phylogenetic Mapping” bietet neue Einblicke in einige der häufigsten und sehr persönlichen Fragen, die sich Patienten stellen: Woher kommt meine Krankheit? Wie lange habe ich sie schon? Hätte man sie früher erkennen können?
Dieses ehrgeizige Forschungsprojekt versucht nicht nur, ECDzu verstehen, sondern auch bis zu den frühesten Momenten im Leben eines Menschen zurückzuverfolgen.
Was ist phylogenetisches Mapping?
Im Mittelpunkt dieser Studie steht eine Technik, die als phylogenetische Kartierung bezeichnet wird und im Wesentlichen die Erstellung eines “Stammbaums” von Blutstammzellen bedeutet. Bei diesem Verfahren werden einzelne Stammzellen aus dem Knochenmark eines Patienten im Labor gezüchtet, ihr gesamtes Genom sequenziert und dann subtile DNA-Unterschiede zwischen ihnen identifiziert. Diese kleinen Unterschiede ermöglichen es den Forschern, die Abstammung und den zeitlichen Ablauf der Zelle zu rekonstruieren und genau zu bestimmen, wann bestimmte Mutationen – wie die, die ECDverursachen – aufgetreten sind.
Dieser Ansatz gibt den Wissenschaftlern die Möglichkeit, die ECD-verursachenden Mutationen zu datieren und abzuschätzen, wie lange diese Mutationen inaktiv waren, bevor sie sich zu einer Krankheit entwickelten. Außerdem können sie so untersuchen, ob zusätzliche Mutationen zur Entwicklung der Krankheit beigetragen haben und welche biologischen Faktoren diese Entwicklung im Laufe der Zeit beeinflusst haben.
Frühe Entdeckungen: Rückverfolgung von ECD über Jahrzehnte
Bislang hat das Team von Dr. Collin und Dr. Nangalia zwei Patienten mit Hochrisiko-Multisystem ECD/LCH untersucht. Ihre Ergebnisse zeigen, dass in beiden Fällen die Mutation, die für ECD verantwortlich ist, wahrscheinlich mehr als ein Jahrzehnt vor dem Auftreten der Symptome entstanden ist. Beide Patienten wiesen mehrere gleichzeitige Mutationen in Schlüsselgenen wie KRAS, NRAS und BRAF auf, die alle auf separaten Zweigen ihrer phylogenetischen Bäume vorkamen. Interessanterweise entwickelte sich all dies vor dem Hintergrund von bi-allelischen TET2-Mutationen, die sich viel früher im Leben entwickelten.
Diese ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass ECD zwar selten ist, sich aber über viele Jahrzehnte hinweg auf ähnliche Weise entwickeln kann wie myeloproliferative Neoplasmen, die weitaus häufiger als Blutkrebs auftreten. Diese Erkenntnis verbessert nicht nur unser Verständnis von ECD, sondern schlägt auch eine Brücke zu anderen bekannten hämatologischen Erkrankungen.
Verstehen des Krankheitsverlaufs
Das Projekt zielt darauf ab, drei zentrale Fragen zu beantworten:
- Wann treten ECD-treibende Mutationen auf, und wie lange dauert es, bis sie Krankheiten verursachen?
– Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass signifikante Mutationen über Jahre oder sogar Jahrzehnte schlummern können, bevor Symptome auftreten. - Wie interagieren Mutationen wie BRAFV600E mit früheren genetischen Veränderungen wie TET2?
– Das Team fand heraus, dass Mutationen im MAPK-Signalweg innerhalb von TET2-mutierten Klonen auftraten, aber jeweils unabhängig voneinander funktionierten – was bisherige Annahmen in Frage stellt. - Gibt es neue, unentdeckte Mutationen, die zu ECD bei Patienten ohne bekannte genetische Veränderungen beitragen?
– Es wurden zwar noch keine neuen Treibermutationen identifiziert, aber die Forschung läuft weiter.
Überwindung von Herausforderungen und nächste Schritte
Eine Herausforderung für das Team ist die Untersuchung von Patienten mit einem geringeren Krankheitsrisiko. Bei diesen Personen ist das Vorhandensein von krankheitsverursachenden Mutationen im Blut oder Knochenmark zu gering, um brauchbare Stammzellklone zu züchten. Es werden jedoch alternative Strategien wie die primäre Template-Amplifikation erforscht, obwohl Sequenzierungsfehler eine technische Hürde bleiben.
In der letzten Phase des Projekts wird das Team von Dr. Collin die Datenanalyse abschließen, Abstracts für wichtige wissenschaftliche Konferenzen (einschließlich der EHA und des Symposiums ECDGA ) einreichen und seine Ergebnisse veröffentlichen. Das Ziel ist es, zu zeigen, wie ECD durch einen langsamen, einzigartigen evolutionären Prozess entsteht, der mit genetischen Veränderungen verbunden ist, die Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen beginnen können.
Warum diese Forschung wichtig ist
Indem die biologische Geschichte von ECD nachgezeichnet wird, könnte diese Studie die Tür zu einer früheren Erkennung, einer personalisierten Behandlungsplanung und sogar zu einem besseren Verständnis dafür öffnen, warum bestimmte Organe bei verschiedenen Patienten betroffen sind. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten Klinikern auch dabei helfen zu erkennen, dass ECD zwar selten ist, aber genetische Pfade mit häufigeren Krebsarten teilt, was die Diagnose und Behandlung durch ein breiteres klinisches Bewusstsein beschleunigen könnte.
Bei ECDGA glauben wir an die Finanzierung von Wissenschaft, die Leben verändert. Diese bahnbrechende Arbeit ist nur durch das Engagement von Forschern wie Dr. Collin und die Unterstützung durch unsere Spender und die weltweite Gemeinschaft möglich.
Die Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) bietet keine medizinische Beratung, Diagnosen oder Behandlungen an. Alle Inhalte dienen nur zu Informationszwecken. Bitte wenden Sie sich bei medizinischen Fragen an einen Arzt.