Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego US)
In 2019 werd een prijs van $ 50.000 voor jonge onderzoekers toegekend aan Nicole Coufal van de Universiteit van Californië, San Diego. Titel studie: “Pathofysiologie van neurodegeneratieve Erdheim-Chester Disease and Langerhans Cell Histiocytosis” Het langetermijndoel van dit project is niet alleen het begrip van ECD en LCH (Langerhans Cell Histiocytosis) geassocieerde neurodegeneratie te verbeteren, maar ook hypotheses en modellen te genereren die nieuwe paradigma’s voor het screenen van geneesmiddelen mogelijk maken om de behandeling van de verwoestende neurologische vorm van deze ziekte te verbeteren.
Bedrag: 50.000 USD
Eindrapport
Neurologische symptomen en neurodegeneratie komen zowel voor bij Langerhans Cel Histiocytose (LCH) als bij de ziekte van Langerhans Cel Histiocytose (LCH) ( ). Erdheim-Chester Disease (ECD) en variëren van leukoencefalopathie tot laat progressieve neurodegeneratie, maar omvatten meestal aanwijzingen voor actieve demyelinisatie. Microglia zijn de immuuncellen van de hersenen en zijn sterk betrokken bij neurodegeneratieve ziekten. In het algemeen worden microglia bij neurodegeneratieve aandoeningen vaak gezien als een secundair proces en het is onduidelijk of microglia-activatie beschermend of schadelijk is. Een mogelijke manier waarop de door het bloed overgedragen mutatie zou kunnen leiden tot neurodegeneratie bij LCH en ECD is dat de bloedcellen die de mutatie dragen abnormale microglia worden en dat deze geactiveerde BRAF-gemuteerde microglia hersenschade en uiteindelijk neurodegeneratieve symptomen veroorzaken. De gegevens van menselijke patiënten zijn tot nu toe echter beperkt en er zijn momenteel geen menselijke modellen voor LCH of ECD – niet voor neurodegeneratie of voor LCH/ECD in het algemeen. Neurodegeneratie bij zowel LCH als ECD reageert wisselend op behandeling en is vaak invaliderend.
We hebben het eerste humane model van LCH/ECD gegenereerd in een schaal met behulp van bloedmonsters van patiënten om patiëntspecifieke stamcellen (geïnduceerde pluripotente stamcellen) te genereren om microglia te maken van dezelfde patiëntencellijn die een van de meest voorkomende mutaties heeft bij LCH/ECD patiënten, de BRAF(V600E)-mutatie. We hebben ontdekt dat microglia met de BRAF(V600E)-mutatie meer geactiveerd en hyperinflammatoir zijn, maar ook een specifiek defect hebben in hun vermogen om neurodegeneratieve stimuli zoals amyloïde bèta te fagocytiseren, terwijl hun normale fagocytose intact is. Dit suggereert dat er verschillende manieren zijn waarop BRAF(V600E) mutatiedragende microglia kunnen bijdragen aan neurodegeneratie – niet alleen door ontsteking, maar ook door een onvermogen om de hersenen op de juiste manier te ontdoen van neurodegeneratie-geassocieerde eiwitten zoals amyloïde plaques.