Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego US)
En 2019, une bourse de jeune chercheur de 50 000 dollars a été attribuée à Nicole Coufal de l’Université de Californie à San Diego. Titre de l « étude : « Pathophysiologie des maladies neurodégénératives et de l’histiocytose à cellules de Langerhans Erdheim-Chester L’objectif à long terme de ce projet est non seulement d’améliorer la compréhension de ECD et de la neurodégénérescence associée à la LCH (Langerhans Cell Histiocytosis), mais aussi de générer des hypothèses et des modèles qui permettront d » élaborer de nouveaux paradigmes de criblage de médicaments afin d’améliorer le traitement de la forme neurologique dévastatrice de cette maladie.
Montant : 50 000 USD
Rapport final
Les symptômes neurologiques et la neurodégénérescence surviennent à la fois dans l’histiocytose à cellules de Langerhans (HCL) et dans la maladie de Langerhans. Erdheim-Chester (ECD) et varient de la leucoencéphalopathie à la neurodégénérescence progressive tardive, mais comprennent généralement des signes de démyélinisation active. Les microglies sont les cellules immunitaires du cerveau et sont fortement impliquées dans les maladies neurodégénératives. En général, la microglie dans les troubles neurodégénératifs est souvent considérée comme un processus secondaire, et il n’est pas clair si l’activation de la microglie est protectrice ou nuisible. L’une des façons dont la mutation transmise par le sang pourrait conduire à la neurodégénérescence dans le cas de l’HCL et de ECD est que les cellules sanguines porteuses de la mutation deviennent des microglies anormales et que ces microglies mutées BRAF activées provoquent des lésions cérébrales et, à terme, des symptômes neurodégénératifs. Cependant, les données sur les patients humains sont limitées à ce jour et il n’existe pas de modèle humain pour l’HCL ou ECD – ni pour la neurodégénérescence, ni pour l’HCL/ECD en général. La neurodégénérescence dans l’HCL et ECD répond de manière variable au traitement et est souvent débilitante.
Nous avons généré le premier modèle humain de LCH/ECD dans une boîte de Pétri en utilisant des échantillons de sang provenant du patient pour générer des cellules souches spécifiques au patient (cellules souches pluripotentes induites) afin de fabriquer des microglies à partir de la même lignée cellulaire de patient portant l’une des mutations les plus courantes observées chez les patients LCH/ECD, à savoir la mutation BRAF(V600E). Nous avons découvert que les microglies porteuses de la mutation BRAF(V600E) sont plus activées et hyperinflammatoires, mais qu’elles présentent également un défaut spécifique dans leur capacité à phagocyter des stimuli neurodégénératifs tels que la bêta-amyloïde, alors que leur phagocytose normale est intacte. Cela suggère que la microglie porteuse de la mutation BRAF(V600E) peut contribuer de plusieurs façons à la neurodégénérescence, non seulement par l’inflammation mais aussi par l’incapacité à débarrasser correctement le cerveau des protéines associées à la neurodégénérescence, telles que les plaques amyloïdes.