De Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) is vereerd om vooruitstrevend onderzoek te ondersteunen dat helpt de mysteries achter Erdheim-Chester Ziekte (ECD). Een van onze meest aansprekende gefinancierde projecten, toegekend in 2023 met een tweejarige onderzoekssubsidie van $ 200.000, wordt geleid door Dr. Matthew Collin in samenwerking met Dr. Jyoti Nangalia en Dr. Eli Diamond. Hun onderzoek, “Inferring the Origin of Erdheim-Chester Disease from Phylogenetic Mapping”, biedt nieuwe inzichten in enkele van de meest voorkomende en zeer persoonlijke vragen die patiënten stellen: Waar komt mijn ziekte vandaan? Hoe lang heb ik het al? Had ik de ziekte eerder kunnen krijgen?
Dit ambitieuze onderzoeksproject wil meer doen dan ECDbegrijpen – het wil het terugvoeren tot de vroegste momenten in iemands leven.
Wat is fylogenetische kartering?
De kern van dit onderzoek is een techniek die fylogenetische mapping wordt genoemd, wat in wezen de constructie van een “stamboom” van bloedstamcellen is. Het proces omvat het kweken van afzonderlijke stamcellen uit het beenmerg van een patiënt in het lab, het sequencen van hun volledige genoom en vervolgens het identificeren van subtiele DNA-verschillen tussen hen. Deze kleine variaties stellen onderzoekers in staat om de afstamming van de cel en de tijdlijn te reconstrueren, waarbij ze kunnen vaststellen wanneer specifieke mutaties – zoals die welke ECDveroorzaken – zijn opgetreden.
Deze aanpak geeft wetenschappers de mogelijkheid om de ECD veroorzakende mutaties te “dateren” en in te schatten hoe lang deze mutaties slapend bleven voordat ze zich ontwikkelden tot ziekte. Ook kunnen ze onderzoeken of extra mutaties hebben geholpen om de ziekte te laten evolueren en welke biologische factoren deze evolutie in de loop van de tijd hebben beïnvloed.
Vroege bevindingen: Traceren van ECD in de loop van decennia
Tot nu toe heeft het team van Dr. Collin en Dr. Nangalia twee patiënten bestudeerd met een hoog risico op multisysteem ECD/LCH. Hun bevindingen tonen aan dat in beide gevallen de mutatie die verantwoordelijk is voor ECD waarschijnlijk meer dan tien jaar voor het begin van de symptomen is ontstaan. Beide patiënten hadden meerdere gelijktijdige mutaties in belangrijke genen zoals KRAS, NRAS en BRAF, die zich allemaal op verschillende takken van hun fylogenetische boom bevonden. Interessant is dat dit zich allemaal afspeelde tegen een achtergrond van bi-allelische TET2-mutaties, die zich veel eerder in het leven ontwikkelden.
Deze vroege resultaten suggereren dat ECD, hoewel zeldzaam, zich gedurende vele tientallen jaren kan ontwikkelen op een manier die vergelijkbaar is met myeloproliferatieve neoplasma’s, die veel vaker voorkomen bij bloedkankers. Deze bevinding vergroot niet alleen ons begrip van ECD, maar slaat ook een brug tussen de biologie en andere bekende hematologische aandoeningen.
Ziekteprogressie begrijpen
Het project wil drie kernvragen beantwoorden:
- Wanneer treden ECD-driving mutaties op en hoe lang duurt het voordat ze ziekte veroorzaken?
– Voorlopige bevindingen geven aan dat belangrijke mutaties jarenlang of zelfs tientallen jaren kunnen sluimeren voordat er symptomen optreden. - Hoe werken mutaties zoals BRAFV600E samen met eerdere genetische veranderingen zoals TET2?
– Het team ontdekte dat mutaties in de MAPK-route voorkwamen binnen TET2-gemuteerde klonen, maar dat ze onafhankelijk van elkaar opereerden – wat eerdere aannames in twijfel trekt. - Zijn er nieuwe, nog niet ontdekte mutaties die bijdragen aan ECD bij patiënten zonder bekende genetische veranderingen?
– Hoewel er nog geen nieuwe driver-mutaties zijn geïdentificeerd, is het onderzoek nog gaande.
Uitdagingen overwinnen en volgende stappen
Een uitdaging waar het team voor staat is het bestuderen van patiënten met een ziekte met een lager risico. Bij deze mensen is de aanwezigheid van ziekmakende mutaties in het bloed of beenmerg te beperkt om bruikbare stamcelklonen te kweken. Er worden echter alternatieve strategieën onderzocht, zoals primaire sjabloonamplificatie, hoewel sequencingfouten een technische hindernis blijven.
In de laatste fase van het project zal het team van Dr. Collin hun gegevensanalyse afronden, samenvattingen indienen bij belangrijke wetenschappelijke bijeenkomsten (waaronder EHA en het ECDGA symposium) en hun bevindingen publiceren. Het doel is om aan te tonen hoe ECD ontstaat via een langzaam, uniek evolutionair proces dat gekoppeld is aan genetische veranderingen die tientallen jaren voor het verschijnen van de symptomen kunnen beginnen.
Waarom dit onderzoek van belang is
Door de biologische geschiedenis van ECD te achterhalen, zou dit onderzoek de deur kunnen openen naar eerdere detectie, gepersonaliseerde behandelplanning en zelfs een beter begrip van waarom bepaalde organen bij verschillende patiënten worden aangetast. De verkregen inzichten kunnen clinici ook helpen inzien dat, hoewel ECD zeldzaam is, het genetische paden deelt met meer voorkomende vormen van kanker, wat de diagnose en behandeling kan versnellen door een breder klinisch bewustzijn.
Op ECDGA geloven we in het financieren van wetenschap die levens verandert. Dit baanbrekende werk is alleen mogelijk door de toewijding van onderzoekers zoals Dr. Collin en de steun van onze donateurs en wereldwijde gemeenschap.
De Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) geeft geen medisch advies, diagnoses of behandelingen. Alle inhoud is alleen voor informatieve doeleinden. Raadpleeg een zorgverlener voor medische problemen.