Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego US)
Nel 2019 è stato assegnato un premio di 50.000 dollari per giovani ricercatori a Nicole Coufal dell’Università della California, San Diego. Titolo dello studio: “Fisiopatologia delle malattie neurodegenerative e dell’istiocitosi a cellule di Langerhans”. Erdheim-Chester L’obiettivo a lungo termine di questo progetto non è solo quello di migliorare la comprensione della neurodegenerazione associata a ECD e alla LCH (Langerhans Cell Histiocytosis), ma anche quello di generare ipotesi e modelli che consentano nuovi paradigmi di screening dei farmaci per migliorare il trattamento della devastante forma neurologica di questa malattia.
Importo: 50.000 USD
Rapporto finale
I sintomi neurologici e la neurodegenerazione si verificano sia nell’Istiocitosi a Cellule di Langerhans (LCH) che nella Malattia di Langerhans (). Erdheim-Chester (ECD) e variano dalla leucoencefalopatia alla neurodegenerazione progressiva tardiva, ma comunemente includono prove di demielinizzazione attiva. Le microglia sono le cellule immunitarie del cervello e sono fortemente implicate nelle malattie neurodegenerative. In generale, le microglia nei disturbi neurodegenerativi sono spesso considerate un processo secondario e non è chiaro se l’attivazione delle microglia sia protettiva o dannosa. Un potenziale modo in cui la mutazione trasmessa dal sangue potrebbe portare alla neurodegenerazione nella LCH e in ECD è che le cellule del sangue portatrici della mutazione si trasformino in microglia anormale e che queste microglia mutate BRAF attivate causino danni al cervello e, in ultima analisi, sintomi neurodegenerativi. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti umani sono limitati e al momento non esistono modelli umani per l’ICL o ECD – né per la neurodegenerazione né per l’ICL/ECD in generale. La neurodegenerazione sia nell’ICL che in ECD è variamente responsiva al trattamento e spesso debilitante.
Abbiamo generato il primo modello umano di LCH/ECD in un piatto utilizzando campioni di sangue derivati dal paziente per generare cellule staminali specifiche per il paziente (cellule staminali pluripotenti indotte) per creare microglia dalla stessa linea cellulare del paziente portatrice di una delle mutazioni più comuni riscontrate nei pazienti con LCH/ECD, la mutazione BRAF(V600E). Abbiamo scoperto che le microglia con la mutazione BRAF(V600E) sono più attivate e iperinfiammatorie, ma presentano anche un difetto specifico nella capacità di fagocitare stimoli neurodegenerativi rilevanti come l’amiloide beta, mentre la loro normale fagocitosi è intatta. Questo suggerisce che ci sono diversi modi in cui le microglia portatrici della mutazione BRAF(V600E) possono contribuire alla neurodegenerazione, non solo attraverso l’infiammazione ma anche attraverso l’incapacità di ripulire correttamente il cervello dalle proteine associate alla neurodegenerazione, come le placche amiloidi.