Erdheim Chester 病 （ECD） 是由血細胞DNA突變引起的。血細胞是由幹細胞在骨髓中形成的，幹細胞可以存活多年，產生多代新的幹細胞。患者經常問的關於 ECD 的問題包括：它來自哪裡？我得了多久了？難道不能早點做任何事情嗎？為什麼我的疾病會影響特定部位？我們的研究旨在為這些重要問題提供新的思路。我們將使用的技術稱為「系統發育映射」。這種方法使我們能夠回到過去，並「標記」導致 ECD的突變的起源，直到患者過去生命的幾年內。其工作方式是在實驗室中培養許多單個幹細胞的克隆，並對每個克隆的整個基因組進行測序。每個克隆與下一個克隆的不同之處在於其DNA中的一些突變。其中一些突變是在很久以前患者年輕時在幹細胞的祖先中出現的。通過對大約 100 個克隆進行測序，可以重建一個人體內幹細胞的生活史，從而創建多年來出現的突變時間線。在這些突變中，將包括導致患者 ECD 的突變。如果我們知道所有突變的時間線，我們就可以為 ECD 突變“添加日期戳”。然後，我們可以估計 ECD 突變在體內休眠了多長時間，它長到可能導致疾病的大小的速度有多快，以及途中是否得到了任何其他突變的説明。這些都是基本問題。在稱為骨髓增生性腫瘤的其他相關疾病中，突變出現在兒童時期，並在幾十年內根據患者生活中的其他事件演變成不同類型的疾病。當我們將此分析應用於 ECD 時，我們應該能夠回答有關其起源的問題。潛在的好處還包括可以在早期發現 ECD ，以免其發展成疾病;確定為什麼不同患者存在一系列受影響的器官;以及為什麼一些患者患有進展更快的高風險疾病。最後，解開 ECD 的「個人生活史」可能有助於我們在未來進行個人化治療以獲得更好的結果。
金額： 與白血病和淋巴瘤協會合作籌集200,000美元
中期報告
研究總結
Erdheim Chester 病 （ECD） 是由血細胞DNA突變引起的。血細胞是由幹細胞在骨髓中形成的，幹細胞可以存活多年，產生多代新的幹細胞。患者經常問的關於 ECD 的問題包括：它來自哪裡？我得了多久了？難道不能早點做任何事情嗎？為什麼我的疾病會影響特定部位？我們的研究旨在為這些重要問題提供新的思路。我們將使用的技術稱為「系統發育映射」。這種方法使我們能夠回到過去，並「標記」導致 ECD的突變的起源，直到患者過去生命的幾年內。其工作方式是在實驗室中培養許多單個幹細胞的克隆，並對每個克隆的整個基因組進行測序。每個克隆與下一個克隆的不同之處在於其DNA中的一些突變。其中一些突變是在很久以前出現在幹細胞的祖先中，當時患者還很年輕。通過對大約 100 個克隆進行測序，可以重建一個人體內幹細胞的生活史，從而創建多年來出現的突變時間線。這就像畫一個所有細胞如何相互關聯的家譜，被稱為“系統發育”。在這些突變中，將包括導致患者 ECD 的突變。如果我們知道所有突變的時間線，我們就可以為 ECD 突變“添加日期戳”。然後，我們可以估計 ECD 突變在體內休眠了多長時間，它長到可能導致疾病的大小的速度有多快，以及途中是否得到了任何其他突變的説明。這些都是基本問題。在稱為骨髓增生性腫瘤的其他相關疾病中，突變出現在兒童時期，並在幾十年內根據患者生活中的其他事件演變成不同類型的疾病。當我們將此分析應用於 ECD 時，我們應該能夠回答有關其起源的問題。潛在的好處還包括：可以在 ECD 發展成疾病之前及早檢測到它;確定為什麼不同患者存在一系列受影響的器官;以及為什麼一些患者患有進展更快的高風險疾病。最後，解開 ECD 的「個人生活史」可能有助於我們在未來進行個人化治療以獲得更好的結果。
進展
我們已經成功地擴增了5名患者的克隆，其中3名患有 ECD名患有 ECD/LCH交叉，1名患有LCH。在其中 2 例中，我們捕獲了 BRAFV600E 個突變克隆，但出乎意料的是，3 例患者沒有BRAFV600E突變克隆，儘管在他們的血液中可以檢測到突變。我們正在進一步探索這些患者的突變位置，以確認它存在於幹細胞群中。
在我們獲得含有 BRAFV600E 個突變克隆的擴增克隆的患者中，我們已經對近 300 個全基因組進行了測序並重建了家譜（系統發育）。我們觀察到，在這兩名患者中，至少 3 個突變幾乎同時出現在 KRAS 、 NRAS 和 BRAF 基因中。令人驚訝的是，這些似乎是獨立的事件，因為每個突變都是在系統發育的單獨分支上發現的（見圖）。我們沒有預料到這一點，因為大多數癌症都會進化，一個突變會導致另一個突變，依此類推，所有突變都會導致一個分支。我們在 ECD 中觀察到的是一個平行的過程，多個分支都一起發展。下一步是找出這些平行分支是否都與組織中的 ECD 病變一起存在。如果這得到證實，這將表明他們以
某種方式合作。這種模式與在任何其他癌症中觀察到的模式不同，可能是一種非常罕見的事件。這可能解釋了為什麼 ECD 如此罕見。
我們對研究問題的回答進展如何？
下面列出了我們打算回答的問題，我們迄今為止的進展以斜體字顯示
- 驅動 ECD 的突變發生在生命中的什麼年齡？
克隆擴增導致疾病的速度有多快？
突變和疾病發作之間的潛伏期是多少？
在兩位 50 歲以上的患者中，突變似乎至少早於二三十年出現。這些特徵類似於骨髓增生性腫瘤。從理論上講，應該有可能在生命的早期跟蹤和識別 ECD 的風險。 - BRAFV600E 如何與 TET2 突變克隆造血相互作用？
突變的順序是什麼？
TET2 突變是否通過細胞自主效應促進 ECD ？
TET2 突變是否會增強 ECD 克隆的適應性/生長速率？
這兩名患者的TET2仍在分析中。已知其他基因 KRAS 和 NRAS 與 ECD 相關。令人驚訝的是，我們發現每個基因在系統發育中都獨立於 BRAF 運作——這與我們的預期相反。我們知道需要確認這在病變組織中是否屬實。 - 在缺乏已知克隆造血突變的患者中是否發現了新的驅動突變？
我們還沒有發現任何新的驅動突變，但我們仍在分析數據。如上所述，我們發現了一種非常不尋常的驅動突變模式。
第二年的計劃
我們的目標是在未來 12 個月內解決以下問題
- 我們需要檢查在擴增克隆不包括突變 BRAF 的患者中發現了 BRAF 突變。要麼突變不是我們預期的，要麼是含有突變 BRAF 的細胞的體外擴增可能存在問題（第 2 點）。
- 我們還在探索一種不涉及生長克隆的DNA測序生成DNA的新方法。我們預計這將有助於我們在 BRAF 突變細胞中繪製在體外不會擴增成克隆的突變。
- 我們需要確認，到目前為止我們在系統發育中觀察到的不尋常的平行模式也存在於患者的病變中
解釋如何在其他癌症中從未觀察到組織細胞增多症的模式。