Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego US)
2019 年，加州大學聖地牙哥分校的 Nicole Coufal 獲得了 50,000 美元的青年研究員獎。研究標題：「神經退行性 Erdheim-Chester 病和朗格漢斯細胞組織細胞增生症的病理生理學」該專案的長期目標不僅是提高對 ECD 和 LCH（朗格漢斯細胞組織細胞增生症）相關神經退行性變的理解，而且產生假設和模型，允許新的藥物篩選範式，以改善對這種疾病的破壞性神經系統形式的治療。
金額： 50,000 USD
最終報告
神經系統癥狀和神經退行性變發生在朗格漢斯細胞組織細胞增生症 （LCH） 和 Erdheim-Chester 病 （ECD） 中，從白質腦病到晚期進行性神經變性不等，但通常包括活動性脫髓鞘的證據。小膠質細胞是大腦的免疫細胞，與神經退行性疾病密切相關。一般來說，神經退行性疾病中的小膠質細胞通常被視為一個繼發性過程，目前尚不清楚小膠質細胞的啟動是保護性的還是有害的。血源性突變可能導致 LCH 和 ECD 神經退行性變的一種潛在方式是攜帶突變的血細胞變成異常的小膠質細胞，這些啟動的 BRAF 突變的小膠質細胞會導致腦損傷並最終導致神經退行性癥狀。然而，迄今為止人類患者的數據有限，目前沒有 LCH 或 ECD 的人體模型——沒有神經退行性變或一般的 LCH/ECD 模型。LCH 和 ECD 的神經退行性變對治療的反應各不相同，並且經常使人衰弱。
我們已經在培養皿中生成了第一個 LCH/ECD 人體模型，使用患者來源的血液樣本生成患者特異性幹細胞（誘導多能幹細胞），以從攜帶 LCH/ECD 患者中最常見突變之一的同一患者細胞系中製造小膠質細胞，即 BRAF（V600E） 突變。我們發現，具有 BRAF （V600E） 突變的小膠質細胞更加活躍和過度炎症，但在吞噬神經退行性相關刺激（如 β 澱粉樣蛋白）的能力方面也存在特定缺陷，而它們的正常吞噬作用是完整的。這表明攜帶小膠質細胞的 BRAF（V600E） 突變可能以多種方式導致神經退行性變——不僅通過炎症，還通過無法正確清除大腦中的神經退行性相關蛋白，如澱粉樣蛋白斑塊。