A Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) tem a honra de apoiar pesquisas inovadoras que ajudam a desvendar os mistérios por trás da Erdheim-Chester doença (ECD). Um de nossos projetos financiados mais atraentes, concedido em 2023 com uma bolsa de pesquisa de US$ 200.000 por dois anos, é liderado pelo Dr. Matthew Collin em colaboração com o Dr. Jyoti Nangalia e o Dr. Eli Diamond. O estudo deles, “Inferindo a origem da doença Erdheim-Chester a partir do mapeamento filogenético”, está oferecendo novos insights sobre algumas das perguntas mais comuns e profundamente pessoais que os pacientes fazem: De onde veio minha doença? Há quanto tempo tenho a doença? Ela poderia ter sido detectada antes?
Esse ambicioso projeto de pesquisa busca fazer mais do que entender o ECD- ele visa rastreá-lo até os primeiros momentos da vida de uma pessoa.
O que é mapeamento filogenético?
No centro desse estudo está uma técnica chamada mapeamento filogenético, que é essencialmente a construção de uma “árvore genealógica” das células-tronco do sangue. O processo envolve o cultivo de células-tronco individuais da medula óssea de um paciente em laboratório, o sequenciamento de seus genomas completos e a identificação de diferenças sutis de DNA entre elas. Essas pequenas variações permitem que os pesquisadores reconstruam a linhagem e a linha do tempo da célula, identificando quando ocorreram mutações específicas, como as que causam a ECD.
Essa abordagem dá aos cientistas a capacidade de “marcar a data” das mutações causadoras de ECD e estimar por quanto tempo essas mutações permaneceram inativas antes de evoluir para a doença. Ela também permite que eles explorem se mutações adicionais ajudaram a doença a evoluir e quais fatores biológicos influenciaram essa evolução ao longo do tempo.
Descobertas iniciais: Rastreando ECD ao longo de décadas
Até o momento, a equipe do Dr. Collin e do Dr. Nangalia estudou dois pacientes com ECD/LCH multissistêmico de alto risco. Suas descobertas mostram que, em ambos os casos, a mutação responsável pelo ECD provavelmente se originou mais de uma década antes do início dos sintomas. Ambos os pacientes tinham várias mutações simultâneas em genes importantes, como KRAS, NRAS e BRAF, todas ocorrendo em ramos separados de suas árvores filogenéticas. É interessante notar que tudo isso se desenrolou em um contexto de mutações TET2 bi-alélicas, que se desenvolveram muito mais cedo na vida.
Esses resultados iniciais sugerem que o ECD, embora raro, pode se desenvolver ao longo de muitas décadas de forma semelhante às neoplasias mieloproliferativas, que são cânceres de sangue muito mais comuns. Essa descoberta não apenas aumenta nossa compreensão do ECD, mas também faz uma ponte entre sua biologia e outras doenças hematológicas bem conhecidas.
Entendendo a progressão da doença
O projeto visa responder a três perguntas principais:
- Quando ocorrem as mutações ECD-driving e quanto tempo levam para causar a doença?
– As descobertas preliminares indicam que mutações significativas podem permanecer dormentes por anos ou até décadas antes do surgimento dos sintomas. - Como mutações como a BRAFV600E interagem com alterações genéticas anteriores, como a TET2?
– A equipe descobriu que as mutações na via MAPK ocorreram em clones com mutação na TET2, mas cada uma funcionou de forma independente, desafiando as suposições anteriores. - Existem mutações novas e não descobertas que contribuem para o ECD em pacientes sem alterações genéticas conhecidas?
– Embora ainda não tenham sido identificadas novas mutações determinantes, a pesquisa está em andamento.
Superação de desafios e próximas etapas
Um desafio que a equipe enfrenta é estudar pacientes com doenças de baixo risco. Nesses indivíduos, a presença de mutações causadoras de doenças no sangue ou na medula óssea é esparsa demais para o crescimento de clones de células-tronco utilizáveis. No entanto, estratégias alternativas, como a amplificação de modelos primários, estão sendo exploradas, embora os erros de sequenciamento continuem sendo um obstáculo técnico.
Na fase final do projeto, a equipe do Dr. Collin concluirá a análise dos dados, enviará resumos para as principais reuniões científicas (incluindo a EHA e o simpósio ECDGA ) e publicará suas descobertas. O objetivo é mostrar como a ECD surge por meio de um processo evolutivo lento e único, vinculado a mudanças genéticas que podem começar décadas antes do aparecimento dos sintomas.
Por que essa pesquisa é importante
Ao traçar a história biológica do ECD, este estudo pode abrir as portas para a detecção precoce, o planejamento de tratamento personalizado e até mesmo uma melhor compreensão de por que determinados órgãos são afetados em diferentes pacientes. As percepções obtidas também podem ajudar os médicos a reconhecer que, embora o ECD seja raro, ele compartilha caminhos genéticos com cânceres mais comuns, o que pode acelerar o diagnóstico e o tratamento por meio de uma conscientização clínica mais ampla.
Em ECDGA, acreditamos no financiamento da ciência que transforma vidas. Esse trabalho inovador só é possível graças à dedicação de pesquisadores como o Dr. Collin e ao apoio de nossos doadores e da comunidade global.
A Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) não fornece aconselhamento médico, diagnósticos ou tratamentos. Todo o conteúdo é apenas para fins informativos. Consulte um provedor de serviços de saúde em caso de dúvidas médicas.