Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego US)
I 2019 ble Nicole Coufal ved University of California, San Diego, tildelt et stipend på 50 000 USD til en ung forsker. Studietittel: «Patofysiologi ved nevrodegenerativ sykdom Erdheim-Chester Disease and Langerhans Cell Histiocytosis» Det langsiktige målet med dette prosjektet er ikke bare å forbedre forståelsen av ECD og LCH (Langerhans Cell Histiocytosis)-assosiert nevrodegenerasjon, men også å generere hypoteser og modeller som vil muliggjøre nye paradigmer for screening av legemidler for å forbedre behandlingen av den ødeleggende nevrologiske formen av denne sykdommen.
Beløp 50 000 USD
Endelig rapport
Nevrologiske symptomer og nevrodegenerasjon forekommer både ved Langerhans’ cellehistiocytose (LCH) og Erdheim-Chester sykdom (ECD) og varierer fra leukoencefalopati til sen progressiv nevrodegenerasjon, men inkluderer vanligvis tegn på aktiv demyelinisering. Mikroglia er hjernens immunceller og er sterkt involvert i nevrodegenerative sykdommer. Generelt blir mikroglia ved nevrodegenerative lidelser ofte sett på som en sekundær prosess, og det er uklart om aktivering av mikroglia er beskyttende eller skadelig. En mulig måte den blodbårne mutasjonen kan føre til nevrodegenerasjon ved LCH og ECD på, er at blodcellene som bærer mutasjonen, blir til unormale mikroglia, og at disse aktiverte BRAF-muterte mikrogliaene forårsaker hjerneskade og i siste instans nevrodegenerative symptomer. Dataene fra humane pasienter er imidlertid begrensede, og det finnes per i dag ingen humane modeller for LCH eller ECD – verken for nevrodegenerasjon eller for LCH/ECD generelt. Nevrodegenerasjon ved både LCH og ECD reagerer ulikt på behandling og er ofte invalidiserende.
Vi har generert den første humane modellen av LCH/ECD i en skål ved å bruke blodprøver fra pasienter til å generere pasientspesifikke stamceller (induserte pluripotente stamceller) for å lage mikroglia fra den samme pasientcellelinjen som bærer en av de vanligste mutasjonene som ses hos LCH/ECD -pasienter, BRAF(V600E)-mutasjonen. Vi har funnet at mikroglia med BRAF(V600E)-mutasjonen er mer aktiverte og hyperinflammatoriske, men også har en spesifikk defekt i evnen til å fagocytere nevrodegenerative relevante stimuli som amyloid beta, mens deres normale fagocytose er intakt. Dette tyder på at det er flere måter BRAF(V600E)-mutasjonsbærende mikroglia kan bidra til nevrodegenerasjon på – ikke bare gjennom inflammasjon, men også gjennom manglende evne til å rense hjernen for nevrodegenerasjonsassosierte proteiner som amyloidplakk.