Fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas Erdheim-Chester y la histiocitosis de células de Langerhans

Nicole Coufal

Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego US)

En 2019, se concedió un premio para jóvenes investigadores de 50.000 dólares a Nicole Coufal, de la Universidad de California en San Diego. Título del estudio: «Fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas y la histiocitosis de células de Langerhans Erdheim-Chester El objetivo a largo plazo de este proyecto es no sólo mejorar la comprensión de la neurodegeneración asociada a la ECD y la HCL (Histiocitosis de Células de Langerhans), sino también generar hipótesis y modelos que permitan nuevos paradigmas de detección de fármacos para mejorar el tratamiento de la devastadora forma neurológica de esta enfermedad.

Importe: 50.000 USD

Informe final

Los síntomas neurológicos y la neurodegeneración se producen tanto en la Histiocitosis de Células de Langerhans (HCL) como en la Erdheim-Chester (ECD) y varían desde la leucoencefalopatía hasta la neurodegeneración progresiva tardía, pero suelen incluir indicios de desmielinización activa. Las microglías son las células inmunitarias del cerebro y están muy implicadas en las enfermedades neurodegenerativas. En general, la microglía en los trastornos neurodegenerativos suele considerarse un proceso secundario, y no está claro si la activación de la microglía es protectora o perjudicial. Una posible forma en que la mutación transmitida por la sangre podría conducir a la neurodegeneración en la HCL y ECD es que las células sanguíneas portadoras de la mutación se conviertan en microglía anómala y esta microglía mutada BRAF activada cause daños cerebrales y, en última instancia, síntomas neurodegenerativos. Sin embargo, los datos en pacientes humanos hasta la fecha son limitados y actualmente no existen modelos humanos para la HCL o la ECD, ni para la neurodegeneración ni para la HCL/ECD en general. La neurodegeneración tanto en la HCL como en ECD responde de forma variable al tratamiento y suele ser debilitante.

Hemos generado el primer modelo humano de HCL/ECD en una placa utilizando muestras de sangre derivadas del paciente para generar células madre específicas del paciente (células madre pluripotentes inducidas) para fabricar microglía a partir de la misma línea celular del paciente portadora de una de las mutaciones más comunes observadas en los pacientes de HCL/ECD, la mutación BRAF(V600E). Hemos descubierto que la microglía con la mutación BRAF(V600E) está más activada y es más hiperinflamatoria, pero también presenta un defecto específico en su capacidad para fagocitar estímulos neurodegenerativos relevantes, como la beta amiloide, mientras que su fagocitosis normal está intacta. Esto sugiere que hay varias formas en las que la microglía portadora de la mutación BRAF(V600E) puede contribuir a la neurodegeneración, no sólo a través de la inflamación, sino también mediante una incapacidad para limpiar adecuadamente el cerebro de proteínas asociadas a la neurodegeneración, como las placas amiloides.