Nicole Coufal, MD, Ph.D. (University of California, San Diego US)
Em 2019, um prêmio de US$ 50.000 para jovens pesquisadores foi concedido a Nicole Coufal, da Universidade da Califórnia, em San Diego. Título do estudo: “Fisiopatologia da doença neurodegenerativa Erdheim-Chester A meta de longo prazo desse projeto é não apenas melhorar a compreensão da neurodegeneração associada à ECD e à LCH (histiocitose de células de Langerhans), mas também gerar hipóteses e modelos que permitirão novos paradigmas de triagem de medicamentos para melhorar o tratamento da forma neurológica devastadora dessa doença.
Valor: 50.000 USD
Relatório final
Os sintomas neurológicos e a neurodegeneração ocorrem tanto na histiocitose de células de Langerhans (HCL) quanto na doença de Langerhans. Erdheim-Chester (ECD) e variam de leucoencefalopatia a neurodegeneração progressiva tardia, mas geralmente incluem evidências de desmielinização ativa. A micróglia é a célula imunológica do cérebro e está fortemente implicada na doença neurodegenerativa. Em geral, a microglia em distúrbios neurodegenerativos é vista como um processo secundário, e não está claro se a ativação da microglia é protetora ou prejudicial. Uma possível maneira pela qual a mutação transmitida pelo sangue poderia levar à neurodegeneração na HCL e no ECD é que as células sanguíneas portadoras da mutação se tornem micróglias anormais e que essas micróglias mutadas BRAF ativadas causem danos cerebrais e, por fim, sintomas neurodegenerativos. Entretanto, os dados em pacientes humanos até o momento são limitados e não há modelos humanos para HCL ou ECD no momento – nem para neurodegeneração nem para HCL/ECD em geral. A neurodegeneração tanto na HCL quanto na ECD responde de forma variável ao tratamento e, muitas vezes, é debilitante.
Geramos o primeiro modelo humano de LCH/ECD em um prato usando amostras de sangue derivadas de pacientes para gerar células-tronco específicas de pacientes (células-tronco pluripotentes induzidas) para produzir micróglia a partir da mesma linha de células de pacientes portadores de uma das mutações mais comuns observadas em pacientes com LCH/ECD, a mutação BRAF(V600E). Descobrimos que as micróglias com a mutação BRAF(V600E) são mais ativadas e hiperinflamatórias, mas também apresentam um defeito específico em sua capacidade de fagocitar estímulos neurodegenerativos relevantes, como a beta amiloide, enquanto sua fagocitose normal está intacta. Isso sugere que há várias maneiras pelas quais a microglia portadora da mutação BRAF(V600E) pode contribuir para a neurodegeneração, não apenas por meio da inflamação, mas também pela incapacidade de limpar adequadamente o cérebro de proteínas associadas à neurodegeneração, como as placas amiloides.