L’Alleanza Globale per le Malattie ( Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) è onorata di sostenere una ricerca lungimirante che aiuta a svelare i misteri che stanno alla base delle malattie ( ). Erdheim-Chester Malattie (ECD). Uno dei nostri progetti finanziati più interessanti, assegnato nel 2023 con una borsa di ricerca biennale da 200.000 dollari, è guidato dal Dr. Matthew Collin in collaborazione con il Dr. Jyoti Nangalia e il Dr. Eli Diamond. Il loro studio, “Inferring the Origin of Erdheim-Chester Disease from Phylogenetic Mapping”, offre nuovi spunti di riflessione su alcune delle domande più comuni e profondamente personali che i pazienti si pongono: da dove viene la mia malattia? Da quanto tempo ce l’ho? Poteva essere presa prima?
Questo ambizioso progetto di ricerca non si limita a comprendere il sito ECD, ma mira a risalire ai primi momenti della vita di una persona.
Cos’è la mappatura filogenetica?
Il cuore di questo studio è una tecnica chiamata mappatura filogenetica, che consiste essenzialmente nella costruzione di un “albero genealogico” delle cellule staminali del sangue. Il processo prevede la coltivazione in laboratorio di singole cellule staminali provenienti dal midollo osseo di un paziente, il sequenziamento del loro intero genoma e l’identificazione di sottili differenze di DNA tra di esse. Queste piccole variazioni permettono ai ricercatori di ricostruire il lignaggio e la cronologia delle cellule, individuando il momento in cui si sono verificate mutazioni specifiche, come quelle che causano ECD.
Questo approccio permette agli scienziati di “datare” le mutazioni che causano ECD e di stimare per quanto tempo queste mutazioni sono rimaste inattive prima di evolvere nella malattia. Inoltre, permette di esplorare se ulteriori mutazioni hanno contribuito all’evoluzione della malattia e quali fattori biologici hanno influenzato questa evoluzione nel tempo.
I primi risultati: Tracciamento di ECD nel corso di decenni
Finora, il team del Dr. Collin e del Dr. Nangalia ha studiato due pazienti con ECD/LCH ad alto rischio e multisistema. Le loro scoperte dimostrano che in entrambi i casi la mutazione responsabile di ECD ha probabilmente avuto origine oltre un decennio prima dell’inizio dei sintomi. Entrambi i pazienti presentavano più mutazioni simultanee in geni chiave come KRAS, NRAS e BRAF, che si verificavano in rami separati dei loro alberi filogenetici. È interessante notare che tutto questo si è sviluppato su uno sfondo di mutazioni TET2 bi-alleliche, che si sono sviluppate molto prima nella vita.
Questi primi risultati suggeriscono che ECD, pur essendo raro, può svilupparsi per molti decenni in modo simile alle neoplasie mieloproliferative, che sono tumori del sangue molto più comuni. Questa scoperta non solo migliora la nostra comprensione di ECD, ma crea anche un ponte tra la sua biologia e quella di altre patologie ematologiche ben note.
Comprendere la progressione della malattia
Il progetto mira a rispondere a tre domande fondamentali:
- Quando si verificano le mutazioni che guidano ECD e quanto tempo impiegano per causare la malattia?
– I risultati preliminari indicano che mutazioni significative possono rimanere latenti per anni o addirittura decenni prima che si manifestino i sintomi. - In che modo mutazioni come BRAFV600E interagiscono con cambiamenti genetici precedenti come TET2?
– Il team ha scoperto che le mutazioni nel percorso MAPK si sono verificate all’interno dei cloni mutati in TET2, ma ognuna di esse ha operato in modo indipendente, sfidando le ipotesi precedenti. - Esistono nuove mutazioni non ancora scoperte che contribuiscono a ECD in pazienti senza alterazioni genetiche note?
– Sebbene non siano ancora state identificate nuove mutazioni driver, la ricerca è in corso.
Superare le sfide e i prossimi passi
Una sfida che il team deve affrontare è lo studio di pazienti con malattie a basso rischio. In questi individui, la presenza di mutazioni che causano la malattia nel sangue o nel midollo osseo è troppo scarsa per far crescere cloni di cellule staminali utilizzabili. Tuttavia, si stanno esplorando strategie alternative come l’amplificazione primaria del modello, anche se gli errori di sequenziamento rimangono un ostacolo tecnico.
Nella fase finale del progetto, il team del Dr. Collin completerà l’analisi dei dati, presenterà gli abstract alle principali riunioni scientifiche (tra cui l’EHA e il simposio ECDGA ) e pubblicherà i risultati ottenuti. L’obiettivo è dimostrare come ECD emerga attraverso un processo evolutivo lento e unico, legato a cambiamenti genetici che possono iniziare decenni prima della comparsa dei sintomi.
Perché questa ricerca è importante
Tracciando la storia biologica di ECD, questo studio potrebbe aprire le porte a una diagnosi più precoce, a una pianificazione del trattamento personalizzata e persino a una migliore comprensione del motivo per cui determinati organi sono colpiti in pazienti diversi. Le conoscenze acquisite potrebbero anche aiutare i medici a riconoscere che, sebbene ECD sia raro, condivide percorsi genetici con tumori più comuni, il che potrebbe accelerare la diagnosi e il trattamento grazie a una maggiore consapevolezza clinica.
Noi di ECDGA crediamo nel finanziamento della scienza che trasforma le vite. Questo lavoro all’avanguardia è possibile solo grazie alla dedizione di ricercatori come il Dr. Collin e al sostegno dei nostri donatori e della comunità globale.
L’Alleanza Globale per le Malattie ( Erdheim-Chester Disease Global Alliance (ECDGA) non fornisce consigli, diagnosi o trattamenti medici. Tutti i contenuti sono solo a scopo informativo. Per qualsiasi dubbio di natura medica, ti invitiamo a consultare un operatore sanitario.