{"id":58394,"date":"2023-04-22T17:47:47","date_gmt":"2023-04-22T22:47:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/inferindo-a-origem-de-erdheim-chester-doencas-a-partir-do-mapeamento-filogenetico\/"},"modified":"2026-05-06T07:28:05","modified_gmt":"2026-05-06T12:28:05","slug":"inferindo-a-origem-de-erdheim-chester-doencas-a-partir-do-mapeamento-filogenetico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/inferindo-a-origem-de-erdheim-chester-doencas-a-partir-do-mapeamento-filogenetico\/","title":{"rendered":"Inferindo a origem de Erdheim-Chester doen\u00e7as a partir do mapeamento filogen\u00e9tico"},"content":{"rendered":"[et_pb_section global_module=\"47611\"][\/et_pb_section]\n

Ano de concess\u00e3o:<\/strong> 2023
\nValor: <\/strong>US$ 200.000 em parceria com a Leukemia & Lymphoma Society<\/h4>\n

O Dr. Matthew Collin \u00e9 um m\u00e9dico-cientista da Newcastle University em Newcastle upon Tyne, Reino Unido. Ele foi contemplado com uma bolsa de pesquisa em 2023 para realizar o estudo \u201cInferindo a Origem da Doen\u00e7a de Erdheim-Chester a partir do Mapeamento Filogen\u00e9tico\u201d, que visa rastrear as muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas respons\u00e1veis pela ECD e compreender melhor como a doen\u00e7a se desenvolve em n\u00edvel celular. <\/p>\n

A Doen\u00e7a de Erdheim-Chester (ECD) \u00e9 causada por muta\u00e7\u00f5es no DNA das c\u00e9lulas sangu\u00edneas. As c\u00e9lulas sangu\u00edneas s\u00e3o formadas na medula \u00f3ssea a partir de c\u00e9lulas-tronco que podem viver por muitos anos, produzindo muitas gera\u00e7\u00f5es de novas c\u00e9lulas-tronco. As perguntas frequentes que os pacientes fazem sobre a ECD incluem: de onde ela veio? h\u00e1 quanto tempo eu a tenho? nada poderia ter sido feito antes? por que minha doen\u00e7a afeta um local espec\u00edfico? Nossa pesquisa visa lan\u00e7ar uma nova luz sobre essas quest\u00f5es importantes. A t\u00e9cnica que utilizaremos \u00e9 chamada de \u201cmapeamento filogen\u00e9tico\u201d. Essa abordagem nos permite voltar no tempo e \u201cdatar\u201d a origem das muta\u00e7\u00f5es que causam a ECD, com uma precis\u00e3o de poucos anos na vida passada do paciente. O funcionamento consiste em cultivar muitos clones de c\u00e9lulas-tronco individuais em laborat\u00f3rio e sequenciar o genoma completo de cada clone. Cada clone difere do pr\u00f3ximo por algumas muta\u00e7\u00f5es em seu DNA. Algumas dessas muta\u00e7\u00f5es surgiram h\u00e1 muito tempo nos ancestrais da c\u00e9lula-tronco, quando o paciente era mais jovem. Ao sequenciar cerca de cem clones, \u00e9 poss\u00edvel reconstruir a hist\u00f3ria de vida das c\u00e9lulas-tronco dentro de uma pessoa e, assim, criar uma linha do tempo das muta\u00e7\u00f5es conforme elas aparecem ao longo dos anos. Entre essas muta\u00e7\u00f5es estar\u00e1 a muta\u00e7\u00e3o que causou a ECD no paciente. Se conhecermos a linha do tempo de todas as muta\u00e7\u00f5es, poderemos \u201cdatar\u201d a muta\u00e7\u00e3o da ECD. Podemos ent\u00e3o estimar por quanto tempo a muta\u00e7\u00e3o da ECD permaneceu latente no corpo, qu\u00e3o rapidamente ela cresceu at\u00e9 um tamanho que pudesse causar a doen\u00e7a e se foi auxiliada por quaisquer outras muta\u00e7\u00f5es ao longo do caminho. Estas s\u00e3o quest\u00f5es fundamentais. Em outras doen\u00e7as relacionadas, chamadas neoplasias mieloproliferativas, as muta\u00e7\u00f5es surgem na inf\u00e2ncia e evoluem para diferentes tipos de doen\u00e7a dependendo de outros eventos na vida do paciente, ao longo de d\u00e9cadas. Quando aplicamos essa an\u00e1lise \u00e0 ECD, deveremos ser capazes de responder \u00e0s perguntas sobre sua origem. Os benef\u00edcios potenciais tamb\u00e9m incluem a possibilidade de detectar a ECD em um est\u00e1gio inicial, antes que ela tenha evolu\u00eddo para causar a doen\u00e7a; determinar por que existe um espectro de \u00f3rg\u00e3os afetados em diferentes pacientes; e por que alguns pacientes apresentam uma doen\u00e7a de maior risco que progride mais rapidamente. Finalmente, desvendar a \u201chist\u00f3ria de vida pessoal\u201d da ECD pode nos ajudar no futuro com terapias personalizadas para melhores resultados. <\/p>\n

Relat\u00f3rio provis\u00f3rio<\/strong><\/h3>\n
Resumo da pesquisa<\/strong><\/h5>\n

A doen\u00e7a de Erdheim Chester (ECD) \u00e9 causada por muta\u00e7\u00f5es no DNA das c\u00e9lulas sangu\u00edneas. As c\u00e9lulas sangu\u00edneas s\u00e3o formadas na medula \u00f3ssea a partir de c\u00e9lulas-tronco que podem viver por muitos anos, produzindo muitas gera\u00e7\u00f5es de novas c\u00e9lulas-tronco. As perguntas frequentes que os pacientes fazem sobre a DCE incluem: de onde ela veio? h\u00e1 quanto tempo eu a tenho? n\u00e3o poderia ter sido feito nada antes? por que minha doen\u00e7a afeta um local espec\u00edfico? Nossa pesquisa tem como objetivo lan\u00e7ar uma nova luz sobre essas importantes quest\u00f5es. A t\u00e9cnica que usaremos \u00e9 chamada de “mapeamento filogen\u00e9tico”. Essa abordagem nos permite voltar no tempo e “marcar a data” da origem das muta\u00e7\u00f5es que causam a DCE, at\u00e9 alguns anos da vida passada de um paciente. A maneira como isso funciona \u00e9 cultivando muitos clones de c\u00e9lulas-tronco individuais no laborat\u00f3rio e sequenciando o genoma completo de cada clone. Cada clone difere do pr\u00f3ximo por algumas muta\u00e7\u00f5es em seu DNA. Algumas dessas muta\u00e7\u00f5es surgiram h\u00e1 muito tempo nos ancestrais da c\u00e9lula-tronco, quando o paciente era mais jovem. Com o sequenciamento de cerca de cem clones, \u00e9 poss\u00edvel reconstruir o hist\u00f3rico de vida das c\u00e9lulas-tronco de uma pessoa e, assim, criar uma linha do tempo das muta\u00e7\u00f5es \u00e0 medida que elas aparecem ao longo dos anos. Isso \u00e9 como desenhar uma \u00e1rvore geneal\u00f3gica de como todas as c\u00e9lulas est\u00e3o relacionadas umas \u00e0s outras e \u00e9 conhecido como “filogenia”. Entre essas muta\u00e7\u00f5es, voc\u00ea encontrar\u00e1 a muta\u00e7\u00e3o que causou a DCE no paciente. Se soubermos a linha do tempo de todas as muta\u00e7\u00f5es, poderemos “marcar a data” da muta\u00e7\u00e3o ECD. Podemos, ent\u00e3o, estimar por quanto tempo a muta\u00e7\u00e3o ECD permaneceu dormente no corpo, com que rapidez ela cresceu at\u00e9 atingir um tamanho que poderia causar doen\u00e7a e se foi auxiliada por outras muta\u00e7\u00f5es no caminho. Essas s\u00e3o quest\u00f5es fundamentais. Em outras doen\u00e7as relacionadas, chamadas neoplasias mieloproliferativas, as muta\u00e7\u00f5es surgem na inf\u00e2ncia e evoluem para diferentes tipos de doen\u00e7a, dependendo de outros eventos na vida do paciente, ao longo de d\u00e9cadas. Quando aplicamos essa an\u00e1lise \u00e0 ECD, devemos ser capazes de responder \u00e0s perguntas sobre sua origem. Os poss\u00edveis benef\u00edcios tamb\u00e9m incluem: a possibilidade de detectar a ECD em um est\u00e1gio inicial, antes que ela tenha evolu\u00eddo para causar a doen\u00e7a; determinar por que h\u00e1 um espectro de \u00f3rg\u00e3os afetados em diferentes pacientes; e por que alguns pacientes t\u00eam uma doen\u00e7a de maior risco que progride mais rapidamente. Por fim, desvendar a “hist\u00f3ria de vida pessoal” da DCE pode nos ajudar no futuro a personalizar a terapia para obter melhores resultados. <\/p>\n

Progresso<\/strong><\/h5>\n

Expandimos com sucesso clones de 5 pacientes, 3 com ECD, 1 com ECD\/LCH cross- over e 1 com LCH. Em 2 desses casos, capturamos clones com muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E, mas, inesperadamente, n\u00e3o havia clones com muta\u00e7\u00e3o BRAFV600E em 3 pacientes, embora a muta\u00e7\u00e3o fosse detect\u00e1vel em seu sangue. Estamos explorando mais a fundo onde a muta\u00e7\u00e3o se encontra nesses pacientes para confirmar que ela est\u00e1 na popula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas-tronco. <\/p>\n

Nos pacientes em que obtivemos clones expandidos contendo clones mutados BRAFV600E, sequenciamos quase 300 genomas completos e reconstru\u00edmos as \u00e1rvores geneal\u00f3gicas (filogenias). Observamos, em ambos os pacientes, que pelo menos tr\u00eas muta\u00e7\u00f5es surgiram quase simultaneamente nos genes KRAS, NRAS e BRAF. Surpreendentemente, elas pareciam ser eventos independentes, pois cada muta\u00e7\u00e3o foi encontrada em um ramo separado da filogenia (veja a figura). N\u00e3o esper\u00e1vamos isso, pois a maioria dos c\u00e2nceres evolui, com uma muta\u00e7\u00e3o levando a outra muta\u00e7\u00e3o e assim por diante, com todas as muta\u00e7\u00f5es contribuindo para um \u00fanico ramo. O que observamos no site ECD \u00e9 um processo paralelo com v\u00e1rios ramos que evoluem juntos. A pr\u00f3xima etapa \u00e9 descobrir se esses ramos paralelos est\u00e3o todos presentes juntos nas les\u00f5es do ECD nos tecidos.
\nSe isso for confirmado, isso sugerir\u00e1 que eles, de alguma forma, operam juntos. Esse padr\u00e3o \u00e9 diferente do observado em qualquer outro tipo de c\u00e2ncer e pode ser um evento muito raro. Potencialmente, isso pode explicar por que o ECD \u00e9 t\u00e3o incomum. <\/p>\n

At\u00e9 que ponto respondemos \u00e0s perguntas da pesquisa?<\/strong><\/h5>\n

As perguntas que nos propusemos a responder est\u00e3o listadas abaixo, com nosso progresso at\u00e9 o momento em it\u00e1lico<\/p>\n

    \n
  1. Em que idade da vida ocorrem as muta\u00e7\u00f5es que levam ao ECD?
    \nCom que rapidez os clones se expandem e causam doen\u00e7as?
    \nQual \u00e9 a lat\u00eancia entre a muta\u00e7\u00e3o e o in\u00edcio da doen\u00e7a?
    \nEm ambos os pacientes com mais de 50 anos de idade, parece que as muta\u00e7\u00f5es surgiram pelo menos duas ou tr\u00eas d\u00e9cadas antes. Essas caracter\u00edsticas s\u00e3o semelhantes \u00e0s das neoplasias mieloproliferativas. Teoricamente, a partir disso, deve ser poss\u00edvel rastrear e identificar um risco de ECD mais cedo na vida. <\/li>\n
  2. Como o BRAFV600E interage com a hematopoiese clonal com muta\u00e7\u00e3o no TET2?
    \nQual \u00e9 a sequ\u00eancia de muta\u00e7\u00f5es?
    \nA muta\u00e7\u00e3o TET2 promove ECD por meio de um efeito aut\u00f4nomo da c\u00e9lula?
    \nA muta\u00e7\u00e3o TET2 aumenta a aptid\u00e3o\/taxa de crescimento dos clones ECD?
    \nO TET2 ainda est\u00e1 sendo analisado nesses dois pacientes. Os outros genes, KRAS e NRAS, s\u00e3o conhecidos por estarem associados a ECD. Surpreendentemente, descobrimos que cada gene estava operando independentemente do BRAF na filogenia – o oposto do que esper\u00e1vamos. Precisamos confirmar se isso \u00e9 verdade no tecido lesionado. <\/li>\n
  3. S\u00e3o encontradas novas muta\u00e7\u00f5es controladoras em pacientes que n\u00e3o apresentam muta\u00e7\u00f5es conhecidas de hematopoiese clonal?
    \nAinda n\u00e3o encontramos nenhuma muta\u00e7\u00e3o determinante nova, mas ainda estamos analisando os dados. Encontramos um padr\u00e3o muito incomum de muta\u00e7\u00f5es determinantes, conforme descrito acima. <\/li>\n<\/ol>\n
    Planeje para o segundo ano<\/strong><\/h5>\n

    Nosso objetivo \u00e9 resolver as seguintes quest\u00f5es nos pr\u00f3ximos 12 meses<\/p>\n

      \n
    1. Precisamos verificar em quais c\u00e9lulas a muta\u00e7\u00e3o BRAF \u00e9 encontrada em pacientes cujos clones expandidos n\u00e3o inclu\u00edram BRAF mutado. Ou a muta\u00e7\u00e3o n\u00e3o est\u00e1 onde esper\u00e1vamos, ou pode haver um problema com a expans\u00e3o in vitro de c\u00e9lulas que cont\u00eam BRAF mutado (ponto 2). <\/li>\n
    2. Tamb\u00e9m estamos explorando uma nova maneira de gerar DNA para sequenciamento que n\u00e3o envolva o crescimento de clones. Prevemos que isso nos ajudar\u00e1 a mapear muta\u00e7\u00f5es em c\u00e9lulas com muta\u00e7\u00e3o BRAF que n\u00e3o se expandem em clones in vitro. <\/li>\n
    3. Precisamos confirmar se o padr\u00e3o paralelo incomum que observamos nas filogenias at\u00e9 agora tamb\u00e9m est\u00e1 presente nas les\u00f5es dos pacientes<\/li>\n<\/ol>\n

      Explica\u00e7\u00e3o de como o padr\u00e3o na histiocitose nunca foi observado em outros c\u00e2nceres.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Os pesquisadores s\u00e3o pioneiros em uma abordagem \u00fanica para entender a doen\u00e7a Erdheim Chester (ECD) por meio do mapeamento filogen\u00e9tico das muta\u00e7\u00f5es das c\u00e9lulas-tronco do sangue. Ao reconstruir a linha do tempo gen\u00e9tica da doen\u00e7a, os cientistas pretendem descobrir suas origens e progress\u00e3o. O estudo busca responder a perguntas cr\u00edticas dos pacientes sobre o in\u00edcio da doen\u00e7a, o desenvolvimento de muta\u00e7\u00f5es e poss\u00edveis estrat\u00e9gias de detec\u00e7\u00e3o precoce. <\/p>\n","protected":false},"author":20,"featured_media":92319,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wds_title":"","_wds_metadesc":"","_wds_focus-keywords":"","_wds_meta-robots-adv":"","_wds_meta-robots-noindex":false,"_wds_meta-robots-nofollow":false,"_wds_meta-robots-index":false,"_wds_meta-robots-follow":false,"_wds_autolinks-exclude":false,"_wds_canonical":"","_wds_redirect":"","_wds_opengraph":[],"_wds_twitter":[],"cybocfi_hide_featured_image":"","wds_primary_category":0,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[578],"tags":[607],"class_list":["post-58394","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-premios-anteriores","tag-2023-pt-br"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58394","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/users\/20"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=58394"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58394\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":131048,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58394\/revisions\/131048"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/media\/92319"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=58394"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=58394"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/pt-br\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=58394"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}