{"id":58396,"date":"2023-04-22T17:47:47","date_gmt":"2023-04-22T22:47:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/utlede-opprinnelsen-til-erdheim-chester-sykdom-fra-fylogenetisk-kartlegging\/"},"modified":"2026-05-06T07:28:10","modified_gmt":"2026-05-06T12:28:10","slug":"utlede-opprinnelsen-til-erdheim-chester-sykdom-fra-fylogenetisk-kartlegging","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/utlede-opprinnelsen-til-erdheim-chester-sykdom-fra-fylogenetisk-kartlegging\/","title":{"rendered":"Utlede opprinnelsen til Erdheim-Chester sykdom fra fylogenetisk kartlegging"},"content":{"rendered":"[et_pb_section global_module=\"47611\"][\/et_pb_section]\n

Tildelings\u00e5r:<\/strong> 2023
\nBel\u00f8p: <\/strong>200 000 USD i samarbeid med Leukemia & Lymphoma Society<\/h4>\n

Dr. Matthew Collin er en klinisk forsker ved Newcastle University i Newcastle upon Tyne, Storbritannia. Han ble tildelt et forskningsstipend i 2023 for \u00e5 gjennomf\u00f8re studien \u00abInferring the Origin of Erdheim\u2013Chester Disease from Phylogenetic Mapping\u00bb, som har som m\u00e5l \u00e5 spore de genetiske mutasjonene som er ansvarlige for ECD og bedre forst\u00e5 hvordan sykdommen utvikler seg p\u00e5 celleniv\u00e5. <\/p>\n

Erdheim Chester Disease (ECD) for\u00e5rsakes av mutasjoner i DNA-et til blodceller. Blodceller dannes i beinmargen fra stamceller som kan leve i mange \u00e5r og produsere mange generasjoner med nye stamceller. De hyppige sp\u00f8rsm\u00e5lene pasienter stiller om ECD inkluderer: Hvor kom det fra? Hvor lenge har jeg hatt det? Kunne noe ha blitt gjort tidligere? Hvorfor p\u00e5virker sykdommen min et bestemt omr\u00e5de? Forskningen v\u00e5r har som m\u00e5l \u00e5 kaste nytt lys over disse viktige sp\u00f8rsm\u00e5lene. Teknikken vi vil bruke kalles \u00abfylogenetisk kartlegging\u00bb. Denne tiln\u00e6rmingen lar oss g\u00e5 tilbake i tid og \u00abdatostemple\u00bb opprinnelsen til mutasjoner som for\u00e5rsaker ECD, innenfor noen f\u00e5 \u00e5r av en pasients tidligere liv. M\u00e5ten dette fungerer p\u00e5 er ved \u00e5 dyrke mange kloner av enkelte stamceller i laboratoriet og sekvensere hele genomet til hver klone. Hver klone skiller seg fra den neste ved noen f\u00e5 mutasjoner i DNA-et. Noen av disse mutasjonene oppsto for sv\u00e6rt lenge siden i stamcellens forfedre da pasienten var yngre. Ved \u00e5 sekvensere omtrent hundre kloner er det mulig \u00e5 rekonstruere livshistorien til stamcellene i en person og dermed skape en tidslinje over mutasjoner etter hvert som de dukker opp gjennom \u00e5rene. Blant disse mutasjonene vil v\u00e6re mutasjonen som for\u00e5rsaket ECD hos pasienten. Hvis vi kjenner tidslinjen for alle mutasjonene, kan vi \u00abdatostemple\u00bb ECD-mutasjonen. Vi kan deretter ansl\u00e5 hvor lenge ECD-mutasjonen l\u00e5 i dvale i kroppen, hvor raskt den vokste til en st\u00f8rrelse som kunne for\u00e5rsake sykdom, og om den ble hjulpet av andre mutasjoner underveis. Dette er grunnleggende problemstillinger. I andre relaterte sykdommer kalt myeloproliferative neoplasmer, oppst\u00e5r mutasjoner i barndommen og utvikler seg til ulike typer sykdom avhengig av andre hendelser i en pasients liv, over flere ti\u00e5r. N\u00e5r vi bruker denne analysen p\u00e5 ECD, b\u00f8r vi kunne svare p\u00e5 sp\u00f8rsm\u00e5lene om dens opprinnelse. De potensielle fordelene inkluderer ogs\u00e5 muligheten til \u00e5 oppdage ECD p\u00e5 et tidlig stadium f\u00f8r den har utviklet seg til \u00e5 for\u00e5rsake sykdom; \u00e5 fastsl\u00e5 hvorfor det er et spekter av ber\u00f8rte organer hos forskjellige pasienter; og hvorfor noen pasienter har en h\u00f8yrisikosykdom som utvikler seg raskere. Til slutt kan det \u00e5 n\u00f8ste opp i den \u00abpersonlige livshistorien\u00bb til ECD hjelpe oss i fremtiden med personlig tilpasset behandling for bedre resultater. <\/p>\n

Delrapport<\/strong><\/h3>\n
Sammendrag av forskningen<\/strong><\/h5>\n

Erdheim-Chester Disease (ECD) skyldes mutasjoner i blodcellenes DNA. Blodcellene dannes i benmargen fra stamceller som kan leve i mange \u00e5r og produsere mange generasjoner av nye stamceller. Pasientene stiller ofte sp\u00f8rsm\u00e5l om ECD, blant annet: hvor kommer sykdommen fra? hvor lenge har jeg hatt den? kunne ikke noe ha v\u00e6rt gjort tidligere? hvorfor rammer sykdommen mitt et bestemt sted? Forskningen v\u00e5r tar sikte p\u00e5 \u00e5 kaste nytt lys over disse viktige sp\u00f8rsm\u00e5lene. Teknikken vi kommer til \u00e5 bruke, kalles «fylogenetisk kartlegging». Denne tiln\u00e6rmingen gj\u00f8r det mulig for oss \u00e5 g\u00e5 tilbake i tid og «datostemple» opprinnelsen til mutasjoner som for\u00e5rsaker ECD, til noen f\u00e5 \u00e5r tilbake i pasientens tidligere liv. Dette gj\u00f8res ved \u00e5 dyrke mange kloner av enkeltst\u00e5ende stamceller i laboratoriet og sekvensere hele genomet til hver klon. Hver klon skiller seg fra den neste ved noen f\u00e5 mutasjoner i DNA-et. Noen av disse mutasjonene oppsto for sv\u00e6rt lenge siden hos stamcellens forfedre, da pasienten var yngre. Ved \u00e5 sekvensere rundt hundre kloner er det mulig \u00e5 rekonstruere stamcellenes livshistorie i en person og p\u00e5 den m\u00e5ten lage en tidslinje over mutasjoner som har oppst\u00e5tt gjennom \u00e5rene. Dette er som \u00e5 tegne et slektstre over hvordan alle cellene er i slekt med hverandre, og kalles «fylogeni». Blant disse mutasjonene vil mutasjonen som for\u00e5rsaket ECD hos pasienten, v\u00e6re en av dem. Hvis vi kjenner tidslinjen for alle mutasjonene, kan vi «datostemple» ECD-mutasjonen. Vi kan da ansl\u00e5 hvor lenge ECD-mutasjonen l\u00e5 i dvale i kroppen, hvor raskt den vokste til en st\u00f8rrelse som kunne for\u00e5rsake sykdom, og om den ble hjulpet av andre mutasjoner p\u00e5 veien. Dette er grunnleggende sp\u00f8rsm\u00e5l. I andre beslektede sykdommer som kalles myeloproliferative neoplasmer, oppst\u00e5r mutasjoner i barndommen og utvikler seg til ulike typer sykdom avhengig av andre hendelser i pasientens liv, over flere ti\u00e5r. N\u00e5r vi anvender denne analysen p\u00e5 ECD, b\u00f8r vi kunne besvare sp\u00f8rsm\u00e5lene om sykdommens opprinnelse. De potensielle fordelene inkluderer ogs\u00e5: en mulighet til \u00e5 oppdage ECD p\u00e5 et tidlig stadium f\u00f8r den har utviklet seg til \u00e5 for\u00e5rsake sykdom; \u00e5 finne ut hvorfor det finnes et spekter av ber\u00f8rte organer hos ulike pasienter; og hvorfor noen pasienter har en h\u00f8yrisikosykdom som utvikler seg raskere. Til slutt kan det \u00e5 avdekke den «personlige livshistorien» til ECD i fremtiden hjelpe oss med \u00e5 tilpasse behandlingen for \u00e5 oppn\u00e5 bedre resultater. <\/p>\n

Fremgang<\/strong><\/h5>\n

Vi har ekspandert kloner fra 5 pasienter, 3 med ECD, 1 med ECD\/LCH cross- over og 1 med LCH. I 2 av disse tilfellene fanget vi BRAFV600E-muterte kloner, men uventet nok var det ingen BRAFV600E-muterte kloner hos 3 pasienter, selv om mutasjonen var p\u00e5visbar i blodet. Vi unders\u00f8ker n\u00e5 n\u00e6rmere hvor mutasjonen ligger hos disse pasientene for \u00e5 f\u00e5 bekreftet at den befinner seg i stamcellepopulasjonen. <\/p>\n

Hos pasientene der vi fikk ekspanderte kloner som inneholdt BRAFV600E-muterte kloner, har vi sekvensert nesten 300 hele genomer og rekonstruert familietr\u00e6r (fylogenier). Hos begge pasientene observerte vi at minst tre mutasjoner hadde oppst\u00e5tt nesten samtidig i genene KRAS, NRAS og BRAF. Overraskende nok s\u00e5 disse ut til \u00e5 v\u00e6re uavhengige hendelser, ettersom hver mutasjon ble funnet p\u00e5 en separat gren i fylogenien (se figur). Vi forventet ikke dette, fordi de fleste kreftformer utvikler seg ved at \u00e9n mutasjon f\u00f8rer til en annen mutasjon og s\u00e5 videre, og alle mutasjonene bidrar til en enkelt gren. Det vi har observert i ECD, er en parallell prosess med flere grener som alle utvikler seg sammen. Neste skritt er \u00e5 finne ut om alle disse parallelle grenene er til stede sammen i lesjoner p\u00e5 ECD i vevet. Hvis dette bekreftes, vil det tyde p\u00e5 at de p\u00e5 en eller annen m\u00e5te opererer sammen
\n. Dette m\u00f8nsteret er ulikt det som er observert i andre kreftformer, og kan v\u00e6re en sv\u00e6rt sjelden hendelse. Potensielt kan dette forklare hvorfor ECD er s\u00e5 uvanlig. <\/p>\n

Hvor langt har vi kommet i \u00e5 besvare forskningssp\u00f8rsm\u00e5lene?<\/strong><\/h5>\n

Sp\u00f8rsm\u00e5lene vi har satt oss fore \u00e5 besvare, er listet opp nedenfor, med fremdriften hittil i kursiv<\/p>\n

    \n
  1. I hvilken alder i livet oppst\u00e5r mutasjoner som driver ECD?
    \nHvor raskt ekspanderer kloner og for\u00e5rsaker sykdom?
    \nHva er latenstiden mellom mutasjon og sykdomsdebut?
    \nHos begge pasientene, som var over 50 \u00e5r gamle, ser det ut til at mutasjonene oppsto minst to til tre ti\u00e5r tidligere. Disse trekkene ligner p\u00e5 myeloproliferative svulster. Teoretisk sett burde det ut fra dette v\u00e6re mulig \u00e5 spore og identifisere en risiko for ECD tidligere i livet. <\/li>\n
  2. Hvordan interagerer BRAFV600E med TET2-mutert klonal hematopoiesis?
    \nHva er rekkef\u00f8lgen av mutasjoner?
    \nFremmer TET2-mutasjon ECD gjennom en celleautonom effekt?
    \n\u00d8ker TET2-mutasjonen egnetheten\/veksthastigheten til ECD kloner?
    \nTET2 er fortsatt under analyse hos disse to pasientene. De andre genene, KRAS og NRAS, er kjent for \u00e5 v\u00e6re assosiert med ECD. Overraskende nok fant vi at hvert gen opererte uavhengig av BRAF i fylogenien – det motsatte av hva vi forventet. Vi m\u00e5 f\u00e5 bekreftet om dette ogs\u00e5 gjelder i lesjonelt vev. <\/li>\n
  3. Finnes det nye drivermutasjoner hos pasienter som mangler kjente mutasjoner i klonal hematopoiese?
    \nVi har ikke funnet noen nye drivermutasjoner enn\u00e5, men vi analyserer fortsatt dataene. Vi fant et sv\u00e6rt uvanlig m\u00f8nster av drivermutasjoner, som beskrevet ovenfor. <\/li>\n<\/ol>\n
    Plan for det andre \u00e5ret<\/strong><\/h5>\n

    Vi tar sikte p\u00e5 \u00e5 l\u00f8se f\u00f8lgende sp\u00f8rsm\u00e5l i l\u00f8pet av de neste 12 m\u00e5nedene<\/p>\n

      \n
    1. Vi m\u00e5 sjekke i hvilke celler BRAF-mutasjonen finnes hos pasienter hvis ekspanderte kloner ikke inneholdt mutert BRAF. Enten er mutasjonen ikke der vi forventer, eller s\u00e5 kan det v\u00e6re et problem med in vitro-ekspansjon av celler som inneholder mutert BRAF (punkt 2). <\/li>\n
    2. Vi utforsker ogs\u00e5 en ny m\u00e5te \u00e5 generere DNA for sekvensering p\u00e5, som ikke inneb\u00e6rer klondyrking. Vi forventer at dette vil hjelpe oss med \u00e5 kartlegge mutasjoner i BRAF-muterte celler som ikke ekspanderer til kloner in vitro. <\/li>\n
    3. Vi m\u00e5 bekrefte at det uvanlige parallelle m\u00f8nsteret som vi har observert i fylogeniene s\u00e5 langt, ogs\u00e5 er til stede i lesjonene hos pasientene<\/li>\n<\/ol>\n

      Forklaring p\u00e5 hvordan m\u00f8nsteret i histiocytose aldri har blitt observert i andre kreftformer.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Forskere har utviklet en unik metode for \u00e5 forst\u00e5 Erdheim Chester Disease (ECD) ved hjelp av fylogenetisk kartlegging av mutasjoner i blodstamceller. Ved \u00e5 rekonstruere sykdommens genetiske tidslinje tar forskerne sikte p\u00e5 \u00e5 avdekke sykdommens opprinnelse og progresjon. Studien skal gi svar p\u00e5 viktige pasientsp\u00f8rsm\u00e5l om sykdomsdebut, mutasjonsutvikling og potensielle strategier for tidlig oppdagelse. <\/p>\n","protected":false},"author":20,"featured_media":92318,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wds_title":"","_wds_metadesc":"","_wds_focus-keywords":"","_wds_meta-robots-adv":"","_wds_meta-robots-noindex":false,"_wds_meta-robots-nofollow":false,"_wds_meta-robots-index":false,"_wds_meta-robots-follow":false,"_wds_autolinks-exclude":false,"_wds_canonical":"","_wds_redirect":"","_wds_opengraph":[],"_wds_twitter":[],"cybocfi_hide_featured_image":"","wds_primary_category":0,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[582],"tags":[610],"class_list":["post-58396","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-tidligere-utmerkelser","tag-2023-no"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58396","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/users\/20"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=58396"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58396\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":131050,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58396\/revisions\/131050"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/media\/92318"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=58396"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=58396"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/no\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=58396"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}