{"id":58410,"date":"2023-04-22T17:47:47","date_gmt":"2023-04-22T22:47:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/afleiden-van-de-oorsprong-van-erdheim-chester-ziekte-uit-fylogenetische-kartering\/"},"modified":"2026-05-06T07:28:16","modified_gmt":"2026-05-06T12:28:16","slug":"afleiden-van-de-oorsprong-van-erdheim-chester-ziekte-uit-fylogenetische-kartering","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/afleiden-van-de-oorsprong-van-erdheim-chester-ziekte-uit-fylogenetische-kartering\/","title":{"rendered":"Afleiden van de oorsprong van Erdheim-Chester Ziekte uit fylogenetische kartering"},"content":{"rendered":"[et_pb_section global_module=\"47611\"][\/et_pb_section]\n

Jaar toegekend:<\/strong> 2023
\nBedrag: <\/strong>200.000 USD in samenwerking met de Leukemia & Lymphoma Society<\/h4>\n

Dr. Matthew Collin is een klinisch wetenschapper aan de Newcastle University in Newcastle upon Tyne, VK. Hij ontving in 2023 een onderzoeksbeurs voor de studie \u2018Inferring the Origin of Erdheim\u2013Chester Disease from Phylogenetic Mapping\u2019, die tot doel heeft de genetische mutaties die verantwoordelijk zijn voor ECD op te sporen en beter te begrijpen hoe de ziekte zich op cellulair niveau ontwikkelt. <\/p>\n

De ziekte van Erdheim-Chester (ECD) wordt veroorzaakt door mutaties in het DNA van bloedcellen. Bloedcellen worden in het beenmerg gevormd uit stamcellen die vele jaren kunnen leven en vele generaties nieuwe stamcellen produceren. Veelgestelde vragen die pati\u00ebnten over ECD stellen, zijn onder meer: waar komt het vandaan? Hoe lang heb ik het al? Had er niet eerder iets gedaan kunnen worden? Waarom tast mijn ziekte een specifieke plek aan? Ons onderzoek is erop gericht nieuw licht te werpen op deze belangrijke vragen. De techniek die we zullen gebruiken heet \u2018fylogenetische mapping\u2019. Deze aanpak stelt ons in staat om terug te gaan in de tijd en de oorsprong van mutaties die ECD veroorzaken te \u2018dagtekenen\u2019, tot op enkele jaren nauwkeurig in het verleden van een pati\u00ebnt. Dit werkt door in het laboratorium vele klonen van individuele stamcellen te kweken en het volledige genoom van elke kloon te sequensen. Elke kloon verschilt van de volgende door een paar mutaties in het DNA. Sommige van deze mutaties zijn heel lang geleden ontstaan in de voorouders van de stamcel toen de pati\u00ebnt jonger was. Door ongeveer honderd klonen te sequensen, is het mogelijk om de levensgeschiedenis van de stamcellen in een persoon te reconstrueren en zo een tijdlijn te maken van mutaties naarmate ze in de loop der jaren verschijnen. Onder deze mutaties bevindt zich de mutatie die ECD bij de pati\u00ebnt heeft veroorzaakt. Als we de tijdlijn van alle mutaties kennen, kunnen we de ECD-mutatie \u2018dagtekenen\u2019. We kunnen dan inschatten hoe lang de ECD-mutatie latent in het lichaam aanwezig was, hoe snel deze groeide tot een omvang die ziekte kon veroorzaken en of deze onderweg werd ondersteund door andere mutaties. Dit zijn fundamentele kwesties. Bij andere verwante ziekten, myeloproliferatieve neoplasmata genoemd, ontstaan mutaties in de kindertijd en evolueren ze gedurende decennia naar verschillende soorten ziekten, afhankelijk van andere gebeurtenissen in het leven van een pati\u00ebnt. Wanneer we deze analyse toepassen op ECD, zouden we in staat moeten zijn de vragen over de oorsprong ervan te beantwoorden. De potenti\u00eble voordelen omvatten ook de mogelijkheid om ECD in een vroeg stadium op te sporen voordat het is ge\u00ebvolueerd tot een ziekte; om te bepalen waarom er bij verschillende pati\u00ebnten een spectrum aan aangetaste organen is; en waarom sommige pati\u00ebnten een ziekte met een hoger risico hebben die sneller voortschrijdt. Ten slotte kan het ontrafelen van de \u2018persoonlijke levensgeschiedenis\u2019 van ECD ons in de toekomst helpen met gepersonaliseerde therapie voor betere resultaten. <\/p>\n

Tussentijds verslag<\/strong><\/h3>\n
Lay samenvatting van het onderzoek<\/strong><\/h5>\n

De ziekte van Erdheim-Chester (ECD) wordt veroorzaakt door mutaties in het DNA van bloedcellen. Bloedcellen worden in het beenmerg gevormd uit stamcellen die vele jaren kunnen leven en vele generaties nieuwe stamcellen kunnen produceren. De vragen die pati\u00ebnten vaak stellen over ECD zijn onder andere: waar komt het vandaan? hoe lang heb ik het al? had er niet eerder iets aan gedaan kunnen worden? waarom treft mijn ziekte een bepaalde plaats? Ons onderzoek is erop gericht nieuw licht te werpen op deze belangrijke vragen. De techniek die we zullen gebruiken heet ‘fylogenetisch in kaart brengen’. Deze aanpak stelt ons in staat om terug te gaan in de tijd en de oorsprong van mutaties die ECD veroorzaken te ‘dateren’ tot binnen een paar jaar uit het leven van een pati\u00ebnt. De manier waarop dit werkt is door veel klonen van afzonderlijke stamcellen te kweken in het laboratorium en het hele genoom van elke kloon te sequencen. Elke kloon verschilt van de volgende door een paar mutaties in het DNA. Sommige van deze mutaties zijn heel lang geleden ontstaan bij de voorouders van de stamcel, toen de pati\u00ebnt jonger was. Door ongeveer honderd klonen te sequencen is het mogelijk om de levensgeschiedenis van de stamcellen binnen een persoon te reconstrueren en zo een tijdlijn te maken van mutaties zoals die in de loop der jaren zijn opgetreden. Dit is als het tekenen van een stamboom van hoe alle cellen aan elkaar verwant zijn en staat bekend als de ‘fylogenie’. Onder deze mutaties bevindt zich de mutatie die ECD bij de pati\u00ebnt heeft veroorzaakt. Als we de tijdlijn van alle mutaties kennen, kunnen we de ECD-mutatie ‘dateren’. We kunnen dan schatten hoe lang de ECD-mutatie sluimerde in het lichaam, hoe snel deze groeide tot een omvang die ziekte kon veroorzaken en of deze werd geholpen door andere mutaties onderweg. Dit zijn fundamentele kwesties. Bij andere verwante ziekten, myeloproliferatieve neoplasma’s genaamd, ontstaan mutaties in de kindertijd en evolueren ze in de loop van tientallen jaren naar verschillende soorten ziekten, afhankelijk van andere gebeurtenissen in het leven van een pati\u00ebnt. Als we deze analyse toepassen op ECD, moeten we de vragen over de oorsprong ervan kunnen beantwoorden. De potenti\u00eble voordelen zijn ook: de mogelijkheid om ECD in een vroeg stadium op te sporen voordat het zich heeft ontwikkeld tot ziekte; om te bepalen waarom er een spectrum is van aangetaste organen bij verschillende pati\u00ebnten; en, waarom sommige pati\u00ebnten een ziekte hebben met een hoger risico die zich sneller ontwikkelt. Tot slot kan het ontrafelen van de ‘persoonlijke levensgeschiedenis’ van ECD ons in de toekomst helpen om gepersonaliseerde therapie te ontwikkelen voor betere resultaten. <\/p>\n

Vooruitgang<\/strong><\/h5>\n

We hebben met succes klonen ge\u00ebxpandeerd van 5 pati\u00ebnten, 3 met ECD, 1 met ECD\/LCH cross- over en 1 met LCH. In 2 van deze gevallen vingen we BRAFV600E gemuteerde klonen, maar onverwacht waren er geen BRAFV600E gemuteerde klonen in 3 pati\u00ebnten, ook al was de mutatie detecteerbaar in hun bloed. We onderzoeken verder waar de mutatie zich in deze pati\u00ebnten bevindt om te bevestigen dat deze zich in de stamcelpopulatie bevindt. <\/p>\n

Bij de pati\u00ebnten waarbij we ge\u00ebxpandeerde klonen met BRAFV600E gemuteerde klonen verkregen, hebben we bijna 300 volledige genomen gesequenced en de familiebomen (fylogenie\u00ebn) gereconstrueerd. Bij beide pati\u00ebnten zagen we dat ten minste drie mutaties bijna gelijktijdig waren ontstaan in de genen KRAS, NRAS en BRAF. Verrassend genoeg bleken dit onafhankelijke gebeurtenissen te zijn, omdat elke mutatie op een aparte tak van de fylogenie werd gevonden (zie figuur). We hadden dit niet verwacht, omdat de meeste kankers evolueren, waarbij een mutatie leidt tot een andere mutatie en zo verder met alle mutaties die bijdragen aan een enkele tak. Wat we hebben waargenomen op ECD is een parallel proces met meerdere takken die allemaal samen evolueren. De volgende stap is om uit te zoeken of deze parallelle takken allemaal samen aanwezig zijn in de laesies van ECD in de weefsels. Als dit bevestigd wordt, suggereert dit dat ze op de een of andere manier samen
\nwerken. Dit patroon is niet te vergelijken met andere kankers en zou zeer zeldzaam kunnen zijn. Dit zou kunnen verklaren waarom ECD zo zeldzaam is. <\/p>\n

In hoeverre hebben we de onderzoeksvragen beantwoord?<\/strong><\/h5>\n

De vragen die we wilden beantwoorden staan hieronder vermeld, met cursief onze voortgang tot nu toe<\/p>\n

    \n
  1. Op welke leeftijd in het leven treden mutaties op die ECD aansturen?
    \nHoe snel breiden klonen zich uit om ziektes te veroorzaken?
    \nWat is de latentie tussen de mutatie en het begin van de ziekte?
    \nBij beide pati\u00ebnten, die ouder waren dan 50 jaar, lijken de mutaties minstens twee tot drie decennia eerder te zijn ontstaan. Deze kenmerken zijn vergelijkbaar met die van myeloproliferatieve neoplasmata. Theoretisch zou het op basis hiervan mogelijk moeten zijn om een risico op ECD eerder in het leven op te sporen en te identificeren. <\/li>\n
  2. Hoe werkt BRAFV600E samen met TET2 gemuteerde klonale hematopo\u00ebse?
    \nWat is de volgorde van mutaties?
    \nBevordert TET2-mutatie ECD door een celautonoom effect?
    \nVerhoogt een TET2-mutatie de fitheid\/groeisnelheid van ECD klonen?
    \nTET2 wordt nog geanalyseerd bij deze twee pati\u00ebnten. Van de andere genen, KRAS en NRAS, is bekend dat ze geassocieerd zijn met ECD. Verrassend genoeg vonden we dat elk gen onafhankelijk van BRAF opereerde in de fylogenie – het tegenovergestelde van wat we verwachtten. We moeten nog bevestigen of dit waar is in letselweefsel. <\/li>\n
  3. Worden er nieuwe driver-mutaties gevonden bij pati\u00ebnten zonder bekende mutaties van klonale hematopo\u00ebse?
    \nWe hebben nog geen nieuwe driver-mutaties gevonden, maar we zijn de gegevens nog aan het analyseren. We vonden een zeer ongebruikelijk patroon van de driver-mutaties, zoals hierboven beschreven. <\/li>\n<\/ol>\n
    Plan voor het tweede jaar<\/strong><\/h5>\n

    We streven ernaar om de volgende vragen in de komende 12 maanden op te lossen<\/p>\n

      \n
    1. We moeten controleren in welke cellen de BRAF-mutatie is gevonden bij pati\u00ebnten van wie de ge\u00ebxpandeerde klonen geen gemuteerd BRAF bevatten. Of de mutatie zit niet waar we verwachten, of er kan een probleem zijn met de in vitro-expansie van cellen die gemuteerd BRAF bevatten (punt 2). <\/li>\n
    2. We onderzoeken ook een nieuwe manier om DNA te genereren voor sequentiebepaling waarbij geen klonen worden gekweekt. We verwachten dat dit ons zal helpen om mutaties in kaart te brengen in BRAF-gemuteerde cellen die in vitro niet uitgroeien tot klonen. <\/li>\n
    3. We moeten bevestigen dat het ongebruikelijke parallelle patroon dat we tot nu toe in de fylogenie\u00ebn hebben waargenomen, ook aanwezig is in de laesies van de pati\u00ebnten.<\/li>\n<\/ol>\n

      Uitleg over hoe het patroon bij histiocytose nooit bij andere kankers is waargenomen.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Onderzoekers werken aan een unieke benadering om de ziekte Erdheim Chester (ECD) te begrijpen door het fylogenetisch in kaart brengen van bloedstamcelmutaties. Door de genetische tijdlijn van de ziekte te reconstrueren, willen de wetenschappers de oorsprong en progressie ervan blootleggen. Het onderzoek probeert antwoord te geven op kritieke vragen van pati\u00ebnten over het ontstaan van de ziekte, de ontwikkeling van mutaties en mogelijke strategie\u00ebn voor vroegtijdige opsporing. <\/p>\n","protected":false},"author":20,"featured_media":92311,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wds_title":"","_wds_metadesc":"","_wds_focus-keywords":"","_wds_meta-robots-adv":"","_wds_meta-robots-noindex":false,"_wds_meta-robots-nofollow":false,"_wds_meta-robots-index":false,"_wds_meta-robots-follow":false,"_wds_autolinks-exclude":false,"_wds_canonical":"","_wds_redirect":"","_wds_opengraph":[],"_wds_twitter":[],"cybocfi_hide_featured_image":"","wds_primary_category":0,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[615],"tags":[622],"class_list":["post-58410","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-onderscheidingen-in-het-verleden","tag-2023-nl"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58410","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/users\/20"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=58410"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58410\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":131055,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58410\/revisions\/131055"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/media\/92311"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=58410"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=58410"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=58410"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}