{"id":58398,"date":"2023-04-22T17:47:47","date_gmt":"2023-04-22T22:47:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/inferire-lorigine-delle-erdheim-chester-malattie-dalla-mappatura-filogenetica\/"},"modified":"2026-05-06T07:28:13","modified_gmt":"2026-05-06T12:28:13","slug":"inferire-lorigine-delle-erdheim-chester-malattie-dalla-mappatura-filogenetica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/inferire-lorigine-delle-erdheim-chester-malattie-dalla-mappatura-filogenetica\/","title":{"rendered":"Inferire l’origine delle Erdheim-Chester Malattie dalla mappatura filogenetica"},"content":{"rendered":"[et_pb_section global_module=\"47611\"][\/et_pb_section]\n

Anno di assegnazione:<\/strong> 2023
\nImporto: <\/strong>200.000 USD in collaborazione con la Leukemia & Lymphoma Society<\/h4>\n

Il dott. Matthew Collin \u00e8 un clinico-ricercatore presso la Newcastle University di Newcastle upon Tyne, nel Regno Unito. Ha ricevuto una borsa di ricerca nel 2023 per condurre lo studio “Inferring the Origin of Erdheim\u2013Chester Disease from Phylogenetic Mapping”, che mira a rintracciare le mutazioni genetiche responsabili della ECD e a comprendere meglio come la malattia si sviluppi a livello cellulare. <\/p>\n

La malattia di Erdheim Chester (ECD) \u00e8 causata da mutazioni nel DNA delle cellule del sangue. Le cellule del sangue si formano nel midollo osseo a partire da cellule staminali che possono vivere per molti anni producendo molte generazioni di nuove cellule staminali. Le domande frequenti che i pazienti pongono sulla ECD includono: da dove proviene? da quanto tempo ce l’ho? non si poteva fare nulla prima? perch\u00e9 la mia malattia colpisce un sito particolare? La nostra ricerca mira a fare nuova luce su queste importanti questioni. La tecnica che utilizzeremo si chiama \u201cmappatura filogenetica\u201d. Questo approccio ci permette di tornare indietro nel tempo e \u201cdatare\u201d l’origine delle mutazioni che causano la ECD, entro pochi anni dalla vita passata di un paziente. Il funzionamento consiste nel coltivare in laboratorio molti cloni di singole cellule staminali e nel sequenziare l’intero genoma di ogni clone. Ogni clone differisce dal successivo per alcune mutazioni nel suo DNA. Alcune di queste mutazioni sono nate molto tempo fa negli antenati della cellula staminale, quando il paziente era pi\u00f9 giovane. Sequenziando circa cento cloni \u00e8 possibile ricostruire la storia vitale delle cellule staminali all’interno di una persona e creare cos\u00ec una cronologia delle mutazioni man mano che compaiono nel corso degli anni. Tra queste mutazioni ci sar\u00e0 quella che ha causato la ECD nel paziente. Se conosciamo la cronologia di tutte le mutazioni, possiamo \u201cdatare\u201d la mutazione della ECD. Possiamo quindi stimare per quanto tempo la mutazione della ECD \u00e8 rimasta dormiente nell’organismo, quanto velocemente \u00e8 cresciuta fino a raggiungere dimensioni tali da causare la malattia e se \u00e8 stata aiutata da altre mutazioni lungo il percorso. Si tratta di questioni fondamentali. In altre malattie correlate, chiamate neoplasie mieloproliferative, le mutazioni insorgono nell’infanzia ed evolvono in diversi tipi di malattia a seconda di altri eventi nella vita di un paziente, nel corso di decenni. Applicando questa analisi alla ECD, dovremmo essere in grado di rispondere alle domande sulla sua origine. I potenziali benefici includono anche la possibilit\u00e0 di individuare la ECD in una fase precoce, prima che si sia evoluta fino a causare la malattia; di determinare perch\u00e9 esiste uno spettro di organi colpiti in diversi pazienti; e perch\u00e9 alcuni pazienti presentano una malattia a rischio pi\u00f9 elevato che progredisce pi\u00f9 rapidamente. Infine, svelare la \u201cstoria vitale personale\u201d della ECD potr\u00e0 aiutarci in futuro con terapie personalizzate per ottenere risultati migliori. <\/p>\n

Rapporto intermedio<\/strong><\/h3>\n
Sintesi della ricerca<\/strong><\/h5>\n

La malattia di Erdheim-Chester (ECD) \u00e8 causata da mutazioni nel DNA delle cellule del sangue. Le cellule del sangue si formano nel midollo osseo da cellule staminali che possono vivere per molti anni producendo molte generazioni di nuove cellule staminali. Le domande frequenti che i pazienti si pongono sull’ECD sono: da dove viene? Da quanto tempo ce l’ho? Non si poteva fare qualcosa prima? Perch\u00e9 la mia malattia colpisce un sito particolare? La nostra ricerca mira a far luce su queste importanti domande. La tecnica che utilizzeremo si chiama “mappatura filogenetica”. Questo approccio ci permette di andare indietro nel tempo e di “datare” l’origine delle mutazioni che causano l’ECD, fino a pochi anni di vita del paziente. Il metodo consiste nel far crescere in laboratorio molti cloni di singole cellule staminali e nel sequenziare l’intero genoma di ciascun clone. Ogni clone si differenzia dall’altro per alcune mutazioni nel suo DNA. Alcune di queste mutazioni sono sorte molto tempo fa nei progenitori della cellula staminale, quando il paziente era pi\u00f9 giovane. Sequenziando un centinaio di cloni \u00e8 possibile ricostruire la storia di vita delle cellule staminali all’interno di una persona e creare cos\u00ec una linea temporale delle mutazioni che compaiono nel corso degli anni. Questo \u00e8 come disegnare un albero genealogico di come tutte le cellule sono imparentate tra loro ed \u00e8 noto come “filogenesi”. Tra queste mutazioni ci sar\u00e0 quella che ha causato l’ECD nel paziente. Se conosciamo la cronologia di tutte le mutazioni, possiamo “datare” la mutazione ECD. Possiamo quindi stimare per quanto tempo la mutazione ECD \u00e8 rimasta latente nell’organismo, quanto velocemente \u00e8 cresciuta fino a raggiungere dimensioni tali da causare la malattia e se \u00e8 stata assistita da altre mutazioni nel percorso. Si tratta di questioni fondamentali. In altre malattie correlate, chiamate neoplasie mieloproliferative, le mutazioni insorgono nell’infanzia e si evolvono in diversi tipi di malattia a seconda di altri eventi della vita del paziente, nel corso di decenni. Applicando questa analisi all’ECD, dovremmo essere in grado di rispondere alle domande sulla sua origine. I potenziali vantaggi includono anche la possibilit\u00e0 di individuare l’ECD in una fase precoce, prima che si evolva fino a causare la malattia; di determinare perch\u00e9 esiste uno spettro di organi colpiti in pazienti diversi e perch\u00e9 alcuni pazienti presentano una malattia a rischio pi\u00f9 elevato che progredisce pi\u00f9 rapidamente. Infine, svelare la “storia di vita personale” dell’ECD potrebbe aiutarci in futuro a personalizzare la terapia per ottenere risultati migliori. <\/p>\n

Progressi<\/strong><\/h5>\n

Abbiamo espanso con successo i cloni di 5 pazienti, 3 con ECD, 1 con cross-over ECD\/LCH e 1 con LCH. In 2 di questi casi, abbiamo catturato cloni mutati BRAFV600E ma, inaspettatamente, in 3 pazienti non c’erano cloni mutati BRAFV600E, anche se la mutazione era rilevabile nel loro sangue. Stiamo ulteriormente esplorando la posizione della mutazione in questi pazienti per confermare che si trova nella popolazione delle cellule staminali. <\/p>\n

Nei pazienti in cui abbiamo ottenuto cloni espansi contenenti cloni mutati BRAFV600E, abbiamo sequenziato quasi 300 genomi interi e ricostruito gli alberi genealogici (filogenesi). Abbiamo osservato, in entrambi i pazienti, che almeno tre mutazioni erano sorte quasi contemporaneamente nei geni KRAS, NRAS e BRAF. Sorprendentemente, sembravano essere eventi indipendenti, poich\u00e9 ogni mutazione si trovava su un ramo separato della filogenesi (vedi figura). Non ce lo aspettavamo, perch\u00e9 la maggior parte dei tumori si evolve, con una mutazione che porta a un’altra mutazione e cos\u00ec via con tutte le mutazioni che contribuiscono a un unico ramo. Quello che abbiamo osservato in ECD \u00e8 un processo parallelo con pi\u00f9 rami che si evolvono tutti insieme. Il prossimo passo \u00e8 scoprire se questi rami paralleli sono presenti tutti insieme nelle lesioni di ECD nei tessuti. Se ci\u00f2 venisse confermato, si potrebbe ipotizzare che in qualche modo
\noperino insieme. Questo schema \u00e8 diverso da quello osservato in qualsiasi altro tumore e potrebbe essere un evento molto raro. Potenzialmente, questo potrebbe spiegare perch\u00e9 ECD \u00e8 cos\u00ec poco comune. <\/p>\n

In che misura abbiamo risposto alle domande della ricerca?<\/strong><\/h5>\n

Le domande a cui ci siamo prefissati di rispondere sono elencate di seguito e i nostri progressi fino ad oggi sono riportati in corsivo<\/p>\n

    \n
  1. A che et\u00e0 della vita si verificano le mutazioni che portano a ECD?
    \nQuanto velocemente i cloni si espandono fino a causare malattie?
    \nQual \u00e8 la latenza tra la mutazione e la comparsa della malattia?
    \nIn entrambi i pazienti, che avevano pi\u00f9 di 50 anni, sembra che le mutazioni siano insorte almeno due o tre decenni prima. Queste caratteristiche sono simili a quelle delle neoplasie mieloproliferative. In teoria, dovrebbe essere possibile tracciare e identificare il rischio di ECD gi\u00e0 nelle prime fasi della vita. <\/li>\n
  2. In che modo BRAFV600E interagisce con l’ematopoiesi clonale mutata TET2?
    \nQual \u00e8 la sequenza delle mutazioni?
    \nLa mutazione di TET2 promuove ECD attraverso un effetto cellulare autonomo?
    \nLa mutazione TET2 aumenta il tasso di fitness\/crescita dei cloni ECD?
    \nTET2 \u00e8 ancora in fase di analisi in questi due pazienti. Gli altri geni, KRAS e NRAS, sono noti per essere associati a ECD. Sorprendentemente abbiamo scoperto che ciascun gene operava in modo indipendente da BRAF nella filogenesi – l’opposto di quanto ci aspettavamo. Dobbiamo confermare se questo \u00e8 vero nel tessuto lesionale. <\/li>\n
  3. Vengono trovate nuove mutazioni driver in pazienti privi di mutazioni note dell’emopoiesi clonale?
    \nNon abbiamo ancora trovato nuove mutazioni driver, ma stiamo ancora analizzando i dati. Abbiamo riscontrato un modello molto insolito di mutazioni driver, come descritto in precedenza. <\/li>\n<\/ol>\n
    Piano per il secondo anno<\/strong><\/h5>\n

    Il nostro obiettivo \u00e8 quello di risolvere le seguenti questioni nei prossimi 12 mesi<\/p>\n

      \n
    1. Dobbiamo verificare in quali cellule si trova la mutazione BRAF nei pazienti i cui cloni espansi non contenevano BRAF mutato. O la mutazione non si trova dove ci aspettiamo, oppure potrebbe esserci un problema con l’espansione in vitro di cellule che contengono BRAF mutato (punto 2). <\/li>\n
    2. Stiamo anche esplorando un nuovo modo di generare il DNA per il sequenziamento che non prevede la crescita di cloni. Prevediamo che questo ci aiuter\u00e0 a mappare le mutazioni nelle cellule BRAF-mutate che non si espandono in cloni in vitro. <\/li>\n
    3. Dobbiamo confermare che l’insolito modello parallelo che abbiamo osservato finora nelle filogenesi \u00e8 presente anche nelle lesioni dei pazienti.<\/li>\n<\/ol>\n

      Spiegazione di come il modello dell’istiocitosi non sia mai stato osservato in altri tipi di cancro.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      I ricercatori stanno sperimentando un approccio unico per comprendere la malattia di Erdheim Chester (ECD) attraverso la mappatura filogenetica delle mutazioni delle cellule staminali del sangue. Ricostruendo la cronologia genetica della malattia, gli scienziati mirano a scoprirne le origini e la progressione. Lo studio cerca di rispondere alle domande cruciali dei pazienti sull’insorgenza della malattia, sullo sviluppo delle mutazioni e sulle potenziali strategie di diagnosi precoce. <\/p>\n","protected":false},"author":20,"featured_media":92317,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wds_title":"","_wds_metadesc":"","_wds_focus-keywords":"","_wds_meta-robots-adv":"","_wds_meta-robots-noindex":false,"_wds_meta-robots-nofollow":false,"_wds_meta-robots-index":false,"_wds_meta-robots-follow":false,"_wds_autolinks-exclude":false,"_wds_canonical":"","_wds_redirect":"","_wds_opengraph":[],"_wds_twitter":[],"cybocfi_hide_featured_image":"","wds_primary_category":0,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[580],"tags":[613],"class_list":["post-58398","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-premi-passati","tag-2023-it"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58398","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/20"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=58398"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58398\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":131052,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58398\/revisions\/131052"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/92317"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=58398"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=58398"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=58398"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}