{"id":58408,"date":"2023-04-22T17:47:47","date_gmt":"2023-04-22T22:47:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/deduire-lorigine-des-maladies-a-partir-de-la-cartographie-phylogenetique-erdheim-chester-des-maladies-a-partir-de-la-cartographie-phylogenetique\/"},"modified":"2026-05-06T07:28:14","modified_gmt":"2026-05-06T12:28:14","slug":"deduire-lorigine-des-maladies-a-partir-de-la-cartographie-phylogenetique-erdheim-chester-des-maladies-a-partir-de-la-cartographie-phylogenetique","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/deduire-lorigine-des-maladies-a-partir-de-la-cartographie-phylogenetique-erdheim-chester-des-maladies-a-partir-de-la-cartographie-phylogenetique\/","title":{"rendered":"D\u00e9duire l’origine des maladies \u00e0 partir de la cartographie phylog\u00e9n\u00e9tique Erdheim-Chester des maladies \u00e0 partir de la cartographie phylog\u00e9n\u00e9tique"},"content":{"rendered":"[et_pb_section global_module=\"47611\"][\/et_pb_section]\n

Ann\u00e9e d’attribution :<\/strong> 2023
\nMontant : <\/strong>200 000 USD en partenariat avec la Leukemia & Lymphoma Society<\/h4>\n

Le Dr Matthew Collin est un clinicien-chercheur \u00e0 l’Universit\u00e9 de Newcastle, \u00e0 Newcastle upon Tyne, au Royaume-Uni. Il a re\u00e7u une subvention de recherche en 2023 pour mener l’\u00e9tude \u00ab Inf\u00e9rence de l’origine de la maladie d’Erdheim-Chester par cartographie phylog\u00e9n\u00e9tique \u00bb, qui vise \u00e0 retracer les mutations g\u00e9n\u00e9tiques responsables de l’ECD et \u00e0 mieux comprendre comment la maladie se d\u00e9veloppe au niveau cellulaire. <\/p>\n

La maladie d’Erdheim-Chester (ECD) est caus\u00e9e par des mutations dans l’ADN des cellules sanguines. Les cellules sanguines sont form\u00e9es dans la moelle osseuse \u00e0 partir de cellules souches qui peuvent vivre de nombreuses ann\u00e9es et produire plusieurs g\u00e9n\u00e9rations de nouvelles cellules souches. Les questions fr\u00e9quemment pos\u00e9es par les patients au sujet des ECD sont les suivantes : d’o\u00f9 cela vient-il ? Depuis combien de temps l’ai-je ? rien n’aurait pu \u00eatre fait plus t\u00f4t ? pourquoi ma maladie affecte-t-elle un site particulier ? Notre recherche vise \u00e0 apporter un nouvel \u00e9clairage sur ces questions importantes. La technique que nous allons utiliser est appel\u00e9e \u00ab\u00a0cartographie phylog\u00e9n\u00e9tique\u00a0\u00bb. Cette approche nous permet de remonter dans le temps et de dater l’origine des mutations \u00e0 l’origine de l’ECD, \u00e0 quelques ann\u00e9es pr\u00e8s de la vie pass\u00e9e du patient. Pour ce faire, de nombreux clones de cellules souches uniques sont cultiv\u00e9s en laboratoire et le g\u00e9nome entier de chaque clone est s\u00e9quenc\u00e9. Chaque clone diff\u00e8re du suivant par quelques mutations dans son ADN. Certaines de ces mutations sont apparues il y a tr\u00e8s longtemps chez les anc\u00eatres de la cellule souche, lorsque le patient \u00e9tait plus jeune. En s\u00e9quen\u00e7ant une centaine de clones, il est possible de reconstituer l’histoire de la vie des cellules souches d’une personne et de cr\u00e9er ainsi une chronologie des mutations au fur et \u00e0 mesure qu’elles apparaissent au fil des ans. Parmi ces mutations se trouve celle qui a provoqu\u00e9 l’ECD chez le patient. Si nous connaissons la chronologie de toutes les mutations, nous pouvons \u00ab\u00a0horodater\u00a0\u00bb la mutation ECD. Nous pouvons alors estimer pendant combien de temps la mutation ECD est rest\u00e9e dormante dans l’organisme, \u00e0 quelle vitesse elle a atteint une taille susceptible de provoquer une maladie et si elle a \u00e9t\u00e9 aid\u00e9e par d’autres mutations en cours de route. Il s’agit de questions fondamentales. Dans d’autres maladies apparent\u00e9es, appel\u00e9es n\u00e9oplasmes my\u00e9loprolif\u00e9ratifs, les mutations apparaissent dans l’enfance et \u00e9voluent vers diff\u00e9rents types de maladies en fonction d’autres \u00e9v\u00e9nements de la vie du patient, sur plusieurs d\u00e9cennies. En appliquant cette analyse aux ECD, nous devrions \u00eatre en mesure de r\u00e9pondre aux questions concernant leur origine. Les avantages potentiels comprennent \u00e9galement la possibilit\u00e9 de d\u00e9tecter l’ECD \u00e0 un stade pr\u00e9coce, avant qu’elle n’\u00e9volue vers la maladie ; de d\u00e9terminer pourquoi il existe un spectre d’organes affect\u00e9s chez diff\u00e9rents patients ; et pourquoi certains patients pr\u00e9sentent un risque plus \u00e9lev\u00e9 de maladie qui progresse plus rapidement. Enfin, l’\u00e9lucidation de l’histoire personnelle de l’ECD pourrait nous aider \u00e0 l’avenir \u00e0 personnaliser les th\u00e9rapies afin d’obtenir de meilleurs r\u00e9sultats. <\/p>\n

Rapport interm\u00e9diaire<\/strong><\/h3>\n
R\u00e9sum\u00e9 succinct de la recherche<\/strong><\/h5>\n

La maladie d’Erdheim-Chester (ECD) est caus\u00e9e par des mutations dans l’ADN des cellules sanguines. Les cellules sanguines sont form\u00e9es dans la moelle osseuse \u00e0 partir de cellules souches qui peuvent vivre de nombreuses ann\u00e9es et produire plusieurs g\u00e9n\u00e9rations de nouvelles cellules souches. Les questions fr\u00e9quemment pos\u00e9es par les patients au sujet des ECD sont les suivantes : d’o\u00f9 cela vient-il ? Depuis combien de temps l’ai-je ? rien n’aurait pu \u00eatre fait plus t\u00f4t ? pourquoi ma maladie affecte-t-elle un site particulier ? Notre recherche vise \u00e0 apporter un nouvel \u00e9clairage sur ces questions importantes. La technique que nous allons utiliser est appel\u00e9e \u00ab\u00a0cartographie phylog\u00e9n\u00e9tique\u00a0\u00bb. Cette approche nous permet de remonter dans le temps et de dater l’origine des mutations \u00e0 l’origine de l’ECD, \u00e0 quelques ann\u00e9es pr\u00e8s de la vie pass\u00e9e du patient. Pour ce faire, de nombreux clones de cellules souches uniques sont cultiv\u00e9s en laboratoire et le g\u00e9nome entier de chaque clone est s\u00e9quenc\u00e9. Chaque clone diff\u00e8re du suivant par quelques mutations dans son ADN. Certaines de ces mutations sont apparues il y a tr\u00e8s longtemps chez les anc\u00eatres de la cellule souche, lorsque le patient \u00e9tait plus jeune. En s\u00e9quen\u00e7ant une centaine de clones, il est possible de reconstituer l’histoire des cellules souches d’une personne et de cr\u00e9er ainsi une chronologie des mutations au fur et \u00e0 mesure de leur apparition au fil des ans. Cela revient \u00e0 dessiner un arbre g\u00e9n\u00e9alogique des liens de parent\u00e9 entre toutes les cellules, ce que l’on appelle la \u00ab\u00a0phylog\u00e9nie\u00a0\u00bb. Parmi ces mutations se trouve celle qui a provoqu\u00e9 l’ECD chez le patient. Si nous connaissons la chronologie de toutes les mutations, nous pouvons \u00ab\u00a0dater\u00a0\u00bb la mutation ECD. Nous pouvons alors estimer combien de temps la mutation ECD est rest\u00e9e dormante dans l’organisme, \u00e0 quelle vitesse elle a atteint une taille susceptible de provoquer une maladie et si elle a \u00e9t\u00e9 aid\u00e9e par d’autres mutations en cours de route. Il s’agit de questions fondamentales. Dans d’autres maladies apparent\u00e9es, appel\u00e9es n\u00e9oplasmes my\u00e9loprolif\u00e9ratifs, les mutations apparaissent dans l’enfance et \u00e9voluent vers diff\u00e9rents types de maladies en fonction d’autres \u00e9v\u00e9nements de la vie du patient, sur plusieurs d\u00e9cennies. En appliquant cette analyse \u00e0 l’ECD, nous devrions pouvoir r\u00e9pondre aux questions concernant son origine. Les avantages potentiels comprennent \u00e9galement : la possibilit\u00e9 de d\u00e9tecter la DPE \u00e0 un stade pr\u00e9coce, avant qu’elle n’\u00e9volue vers la maladie ; de d\u00e9terminer pourquoi il existe un spectre d’organes affect\u00e9s chez diff\u00e9rents patients ; et pourquoi certains patients pr\u00e9sentent un risque plus \u00e9lev\u00e9 de maladie qui progresse plus rapidement. Enfin, l’\u00e9lucidation de l’histoire personnelle de l’ECD pourrait nous aider, \u00e0 l’avenir, \u00e0 personnaliser la th\u00e9rapie pour obtenir de meilleurs r\u00e9sultats. <\/p>\n

Progr\u00e8s<\/strong><\/h5>\n

Nous avons r\u00e9ussi \u00e0 \u00e9tendre les clones de 5 patients, 3 avec ECD, 1 avec ECD\/LCH cross-over et 1 avec LCH. Dans 2 de ces cas, nous avons captur\u00e9 des clones mut\u00e9s BRAFV600E mais, de fa\u00e7on inattendue, il n’y avait pas de clones mut\u00e9s BRAFV600E chez 3 patients, m\u00eame si la mutation \u00e9tait d\u00e9tectable dans leur sang. Nous poursuivons nos recherches pour d\u00e9terminer o\u00f9 se trouve la mutation chez ces patients afin de confirmer qu’elle se trouve dans la population de cellules souches. <\/p>\n

Chez les patients pour lesquels nous avons obtenu des clones expans\u00e9s contenant des clones mut\u00e9s BRAFV600E, nous avons s\u00e9quenc\u00e9 pr\u00e8s de 300 g\u00e9nomes entiers et reconstruit les arbres g\u00e9n\u00e9alogiques (phylog\u00e9nies). Nous avons observ\u00e9, chez les deux patients, qu’au moins trois mutations \u00e9taient apparues presque simultan\u00e9ment dans les g\u00e8nes KRAS, NRAS et BRAF. De mani\u00e8re surprenante, il s’agissait d’\u00e9v\u00e9nements ind\u00e9pendants, car chaque mutation se trouvait sur une branche distincte de la phylog\u00e9nie (voir figure). Nous ne nous attendions pas \u00e0 cela, car la plupart des cancers \u00e9voluent, une mutation entra\u00eenant une autre mutation et ainsi de suite, toutes les mutations contribuant \u00e0 une branche unique. Ce que nous avons observ\u00e9 sur le site ECD est un processus parall\u00e8le avec de multiples branches qui \u00e9voluent toutes ensemble. L’\u00e9tape suivante consiste \u00e0 d\u00e9terminer si ces branches parall\u00e8les sont toutes pr\u00e9sentes ensemble dans les l\u00e9sions de ECD dans les tissus. Si cela est confirm\u00e9, cela sugg\u00e9rera qu’elles fonctionnent ensemble d’une mani\u00e8re ou d’une autre (
\n). Ce sch\u00e9ma n’a pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans d’autres cancers et pourrait \u00eatre un \u00e9v\u00e9nement tr\u00e8s rare. Cela pourrait expliquer pourquoi ECD est si rare. <\/p>\n

Dans quelle mesure avons-nous r\u00e9pondu aux questions de recherche ?<\/strong><\/h5>\n

Les questions auxquelles nous avons entrepris de r\u00e9pondre sont \u00e9num\u00e9r\u00e9es ci-dessous et les progr\u00e8s r\u00e9alis\u00e9s \u00e0 ce jour sont indiqu\u00e9s en italique.<\/p>\n

    \n
  1. \u00c0 quel \u00e2ge de la vie les mutations conduisant \u00e0 ECD se produisent-elles ?
    \n\u00c0 quelle vitesse les clones se d\u00e9veloppent-ils pour provoquer des maladies ?
    \nQuel est le temps de latence entre la mutation et l’apparition de la maladie ?
    \nChez les deux patients \u00e2g\u00e9s de plus de 50 ans, il semble que les mutations soient apparues au moins deux ou trois d\u00e9cennies plus t\u00f4t. Ces caract\u00e9ristiques sont similaires \u00e0 celles des n\u00e9oplasmes my\u00e9loprolif\u00e9ratifs. Th\u00e9oriquement, il devrait \u00eatre possible de suivre et d’identifier un risque de ECD plus t\u00f4t dans la vie. <\/li>\n
  2. Comment BRAFV600E interagit-il avec l’h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se clonale mut\u00e9e TET2 ?
    \nQuelle est la s\u00e9quence des mutations ?
    \nLa mutation de TET2 favorise-t-elle ECD par un effet cellulaire autonome ?
    \nLa mutation du g\u00e8ne TET2 am\u00e9liore-t-elle l’aptitude et le taux de croissance des clones ECD?
    \nLe g\u00e8ne TET2 est encore en cours d’analyse chez ces deux patients. Les autres g\u00e8nes, KRAS et NRAS, sont connus pour \u00eatre associ\u00e9s \u00e0 ECD. De mani\u00e8re surprenante, nous avons constat\u00e9 que chaque g\u00e8ne fonctionnait ind\u00e9pendamment de BRAF dans la phylog\u00e9nie – \u00e0 l’oppos\u00e9 de ce que nous attendions. Nous devons confirmer si cela est vrai dans le tissu l\u00e9sionnel. <\/li>\n
  3. De nouvelles mutations conductrices sont-elles trouv\u00e9es chez des patients d\u00e9pourvus de mutations connues de l’h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se clonale ?
    \nNous n’avons pas encore trouv\u00e9 de nouvelles mutations pilotes, mais nous continuons \u00e0 analyser les donn\u00e9es. Nous avons trouv\u00e9 un mod\u00e8le tr\u00e8s inhabituel de mutations pilotes, comme d\u00e9crit ci-dessus. <\/li>\n<\/ol>\n
    Plan pour la deuxi\u00e8me ann\u00e9e<\/strong><\/h5>\n

    Nous souhaitons r\u00e9pondre aux questions suivantes au cours des 12 prochains mois<\/p>\n

      \n
    1. Nous devons v\u00e9rifier dans quelles cellules se trouve la mutation BRAF chez les patients dont les clones expans\u00e9s ne contenaient pas de BRAF mut\u00e9. Soit la mutation n’est pas l\u00e0 o\u00f9 nous l’attendons, soit il peut y avoir un probl\u00e8me avec l’expansion in vitro des cellules qui contiennent du BRAF mut\u00e9 (point 2). <\/li>\n
    2. Nous explorons \u00e9galement une nouvelle m\u00e9thode de production d’ADN pour le s\u00e9quen\u00e7age qui n’implique pas la culture de clones. Nous pensons que cela nous aidera \u00e0 cartographier les mutations dans les cellules mut\u00e9es BRAF qui ne se d\u00e9veloppent pas en clones in vitro. <\/li>\n
    3. Nous devons confirmer que le mod\u00e8le parall\u00e8le inhabituel que nous avons observ\u00e9 jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent dans les phylog\u00e9nies est \u00e9galement pr\u00e9sent dans les l\u00e9sions des patients.<\/li>\n<\/ol>\n

      Explication du fait que le sch\u00e9ma de l’histiocytose n’a jamais \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans d’autres cancers.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Des chercheurs sont \u00e0 l’origine d’une approche unique pour comprendre la maladie Erdheim Chester (ECD) gr\u00e2ce \u00e0 la cartographie phylog\u00e9n\u00e9tique des mutations des cellules souches du sang. En reconstituant la chronologie g\u00e9n\u00e9tique de la maladie, les scientifiques cherchent \u00e0 en d\u00e9couvrir les origines et la progression. L’\u00e9tude vise \u00e0 r\u00e9pondre aux questions essentielles des patients sur l’apparition de la maladie, le d\u00e9veloppement des mutations et les strat\u00e9gies potentielles de d\u00e9tection pr\u00e9coce. <\/p>\n","protected":false},"author":20,"featured_media":92312,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wds_title":"","_wds_metadesc":"","_wds_focus-keywords":"","_wds_meta-robots-adv":"","_wds_meta-robots-noindex":false,"_wds_meta-robots-nofollow":false,"_wds_meta-robots-index":false,"_wds_meta-robots-follow":false,"_wds_autolinks-exclude":false,"_wds_canonical":"","_wds_redirect":"","_wds_opengraph":[],"_wds_twitter":[],"cybocfi_hide_featured_image":"","wds_primary_category":0,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[612],"tags":[621],"class_list":["post-58408","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-recompenses-passees","tag-2023-fr"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58408","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/20"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=58408"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58408\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":131053,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58408\/revisions\/131053"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/92312"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=58408"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=58408"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=58408"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}