{"id":55366,"date":"2023-04-22T17:47:47","date_gmt":"2023-04-22T22:47:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/inferir-el-origen-de-erdheim-chester-enfermedades-a-partir-de-la-cartografia-filogenetica\/"},"modified":"2026-05-06T07:28:02","modified_gmt":"2026-05-06T12:28:02","slug":"inferir-el-origen-de-erdheim-chester-enfermedades-a-partir-de-la-cartografia-filogenetica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/inferir-el-origen-de-erdheim-chester-enfermedades-a-partir-de-la-cartografia-filogenetica\/","title":{"rendered":"Inferir el origen de Erdheim-Chester enfermedades a partir de la cartograf\u00eda filogen\u00e9tica"},"content":{"rendered":"[et_pb_section global_module=\"47611\"][\/et_pb_section]\n

A\u00f1o de concesi\u00f3n:<\/strong> 2023
\nImporte: <\/strong>200.000 USD en asociaci\u00f3n con la Sociedad de Leucemia y Linfoma<\/h4>\n

El Dr. Matthew Collin es m\u00e9dico e investigador cl\u00ednico en la Universidad de Newcastle, en Newcastle upon Tyne (Reino Unido). Recibi\u00f3 una beca de investigaci\u00f3n en 2023 para llevar a cabo el estudio \u00abInferir el origen de la enfermedad de Erdheim\u2013Chester a partir del mapeo filogen\u00e9tico\u00bb, cuyo objetivo es rastrear las mutaciones gen\u00e9ticas responsables de la ECD y comprender mejor c\u00f3mo se desarrolla la enfermedad a nivel celular. <\/p>\n

La enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) est\u00e1 causada por mutaciones en el ADN de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas. Las c\u00e9lulas sangu\u00edneas se forman en la m\u00e9dula \u00f3sea a partir de c\u00e9lulas madre que pueden vivir muchos a\u00f1os produciendo muchas generaciones de nuevas c\u00e9lulas madre. Las preguntas frecuentes que hacen los pacientes sobre la ECD son: \u00bfde d\u00f3nde viene? \u00bfcu\u00e1nto tiempo hace que lo tengo? \u00bfno se pod\u00eda haber hecho nada antes? \u00bfpor qu\u00e9 mi enfermedad afecta a un sitio concreto? Nuestra investigaci\u00f3n pretende arrojar nueva luz sobre estas importantes cuestiones. La t\u00e9cnica que utilizaremos se denomina \u00abcartograf\u00eda filogen\u00e9tica\u00bb. Este enfoque nos permite retroceder en el tiempo y \u00abfechar\u00bb el origen de las mutaciones que causan ECD, hasta unos pocos a\u00f1os de la vida pasada de un paciente. El modo en que esto funciona es cultivando muchos clones de c\u00e9lulas madre individuales en el laboratorio y secuenciando el genoma completo de cada clon. Cada clon difiere del siguiente por unas pocas mutaciones en su ADN. Algunas de estas mutaciones surgieron hace mucho tiempo en los ancestros de la c\u00e9lula madre, cuando el paciente era m\u00e1s joven. Secuenciando un centenar de clones es posible reconstruir la historia vital de las c\u00e9lulas madre dentro de una persona y crear as\u00ed una cronolog\u00eda de las mutaciones a medida que aparecen a lo largo de los a\u00f1os. Entre estas mutaciones estar\u00e1 la que caus\u00f3 la ECD en el paciente. Si conocemos la cronolog\u00eda de todas las mutaciones, podemos \u00abponer fecha\u00bb a la mutaci\u00f3n ECD. Entonces podremos calcular cu\u00e1nto tiempo permaneci\u00f3 latente la mutaci\u00f3n ECD en el cuerpo, con qu\u00e9 rapidez creci\u00f3 hasta alcanzar un tama\u00f1o que pudiera causar la enfermedad y si recibi\u00f3 la ayuda de otras mutaciones en el camino. Se trata de cuestiones fundamentales. En otras enfermedades relacionadas, llamadas neoplasias mieloproliferativas, las mutaciones surgen en la infancia y evolucionan hacia distintos tipos de enfermedad en funci\u00f3n de otros acontecimientos de la vida del paciente, a lo largo de d\u00e9cadas. Cuando apliquemos este an\u00e1lisis a la ECD, podremos responder a las preguntas sobre su origen. Entre las posibles ventajas tambi\u00e9n se incluye la posibilidad de detectar el ECD en una fase temprana, antes de que haya evolucionado hasta causar la enfermedad; determinar por qu\u00e9 hay un espectro de \u00f3rganos afectados en distintos pacientes; y, por qu\u00e9 algunos pacientes tienen una enfermedad de mayor riesgo que progresa m\u00e1s r\u00e1pidamente. Por \u00faltimo, desentra\u00f1ar la \u00abhistoria vital personal\u00bb de la ECD puede ayudarnos en el futuro con una terapia personalizada para obtener mejores resultados. <\/p>\n

Informe provisional<\/strong><\/h3>\n
Resumen laico de la investigaci\u00f3n<\/strong><\/h5>\n

La enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) est\u00e1 causada por mutaciones en el ADN de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas. Las c\u00e9lulas sangu\u00edneas se forman en la m\u00e9dula \u00f3sea a partir de c\u00e9lulas madre que pueden vivir muchos a\u00f1os produciendo muchas generaciones de nuevas c\u00e9lulas madre. Las preguntas frecuentes que hacen los pacientes sobre la ECD son: \u00bfde d\u00f3nde viene? \u00bfcu\u00e1nto tiempo hace que lo tengo? \u00bfno se pod\u00eda haber hecho nada antes? \u00bfpor qu\u00e9 mi enfermedad afecta a un sitio concreto? Nuestra investigaci\u00f3n pretende arrojar nueva luz sobre estas importantes cuestiones. La t\u00e9cnica que utilizaremos se denomina \u00abcartograf\u00eda filogen\u00e9tica\u00bb. Este enfoque nos permite retroceder en el tiempo y \u00abfechar\u00bb el origen de las mutaciones que causan ECD, hasta unos pocos a\u00f1os de la vida pasada de un paciente. El modo en que esto funciona es cultivando muchos clones de c\u00e9lulas madre individuales en el laboratorio y secuenciando el genoma completo de cada clon. Cada clon difiere del siguiente por unas pocas mutaciones en su ADN. Algunas de estas mutaciones surgieron hace mucho tiempo en los ancestros de la c\u00e9lula madre, cuando el paciente era m\u00e1s joven. Secuenciando un centenar de clones es posible reconstruir la historia vital de las c\u00e9lulas madre de una persona y crear as\u00ed una l\u00ednea temporal de las mutaciones a medida que aparecen a lo largo de los a\u00f1os. Esto es como dibujar un \u00e1rbol geneal\u00f3gico de c\u00f3mo est\u00e1n relacionadas entre s\u00ed todas las c\u00e9lulas y se conoce como \u00abfilogenia\u00bb. Entre estas mutaciones estar\u00e1 la que caus\u00f3 la ECD en el paciente. Si conocemos la cronolog\u00eda de todas las mutaciones, podemos \u00abfechar\u00bb la mutaci\u00f3n ECD. Entonces podremos calcular cu\u00e1nto tiempo permaneci\u00f3 latente la mutaci\u00f3n ECD en el cuerpo, con qu\u00e9 rapidez creci\u00f3 hasta alcanzar un tama\u00f1o que pudiera causar la enfermedad y si recibi\u00f3 ayuda de otras mutaciones en el camino. Se trata de cuestiones fundamentales. En otras enfermedades relacionadas, llamadas neoplasias mieloproliferativas, las mutaciones surgen en la infancia y evolucionan hacia distintos tipos de enfermedad en funci\u00f3n de otros acontecimientos de la vida del paciente, a lo largo de d\u00e9cadas. Cuando apliquemos este an\u00e1lisis a la ECD, podremos responder a las preguntas sobre su origen. Entre las posibles ventajas tambi\u00e9n se incluyen: la posibilidad de detectar el ECD en una fase temprana, antes de que haya evolucionado hasta causar la enfermedad; determinar por qu\u00e9 hay un espectro de \u00f3rganos afectados en distintos pacientes; y, por qu\u00e9 algunos pacientes tienen una enfermedad de mayor riesgo que progresa m\u00e1s r\u00e1pidamente. Por \u00faltimo, desentra\u00f1ar la \u00abhistoria vital personal\u00bb de la ECD puede ayudarnos en el futuro a personalizar la terapia para obtener mejores resultados. <\/p>\n

Progreso<\/strong><\/h5>\n

Hemos expandido con \u00e9xito clones de 5 pacientes, 3 con ECD, 1 con ECD\/LCH cross- over y 1 con LCH. En 2 de estos casos, capturamos clones mutados BRAFV600E, pero inesperadamente, no hab\u00eda clones mutados BRAFV600E en 3 pacientes, aunque la mutaci\u00f3n era detectable en su sangre. Estamos explorando m\u00e1s a fondo d\u00f3nde se encuentra la mutaci\u00f3n en estos pacientes para confirmar que est\u00e1 en la poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas madre. <\/p>\n

En los pacientes en los que obtuvimos clones expandidos que conten\u00edan clones mutados BRAFV600E, hemos secuenciado casi 300 genomas completos y reconstruido los \u00e1rboles geneal\u00f3gicos (filogenias). Observamos, en ambos pacientes, que al menos tres mutaciones hab\u00edan surgido casi simult\u00e1neamente en los genes KRAS, NRAS y BRAF. Sorprendentemente, parec\u00edan ser acontecimientos independientes, ya que cada mutaci\u00f3n se encontraba en una rama distinta de la filogenia (v\u00e9ase la figura). No esper\u00e1bamos esto, porque la mayor\u00eda de los c\u00e1nceres evolucionan, con una mutaci\u00f3n que lleva a otra mutaci\u00f3n y as\u00ed sucesivamente, con todas las mutaciones contribuyendo a una \u00fanica rama. Lo que hemos observado en ECD es un proceso paralelo con m\u00faltiples ramas que evolucionan todas juntas. El siguiente paso es averiguar si estas ramas paralelas est\u00e1n presentes todas juntas en las lesiones de ECD en los tejidos. Si esto se confirma, sugerir\u00e1 que de alg\u00fan modo co-
\noperan juntas. Este patr\u00f3n no se parece al observado en ning\u00fan otro c\u00e1ncer y podr\u00eda ser un acontecimiento muy poco frecuente. Potencialmente, esto podr\u00eda explicar por qu\u00e9 ECD es tan poco frecuente. <\/p>\n

\u00bfHasta qu\u00e9 punto hemos respondido a las preguntas de la investigaci\u00f3n?<\/strong><\/h5>\n

Las preguntas que nos propusimos responder se enumeran a continuaci\u00f3n, con nuestros progresos hasta la fecha en cursiva<\/p>\n

    \n
  1. \u00bfA qu\u00e9 edad de la vida se producen las mutaciones que conducen a ECD?
    \n\u00bfCon qu\u00e9 rapidez se expanden los clones para causar enfermedades?
    \n\u00bfCu\u00e1l es la latencia entre la mutaci\u00f3n y la aparici\u00f3n de la enfermedad?
    \nEn ambos pacientes mayores de 50 a\u00f1os, parece que las mutaciones surgieron al menos dos o tres d\u00e9cadas antes. Estas caracter\u00edsticas son similares a las de las neoplasias mieloproliferativas. Te\u00f3ricamente, a partir de esto, deber\u00eda ser posible rastrear e identificar un riesgo de ECD en etapas m\u00e1s tempranas de la vida. <\/li>\n
  2. \u00bfC\u00f3mo interact\u00faa BRAFV600E con la hematopoyesis clonal mutada por TET2?
    \n\u00bfCu\u00e1l es la secuencia de mutaciones?
    \n\u00bfPromueve la mutaci\u00f3n TET2 ECD mediante un efecto aut\u00f3nomo de la c\u00e9lula?
    \n\u00bfLa mutaci\u00f3n TET2 mejora la aptitud\/velocidad de crecimiento de los clones ECD?
    \nEl TET2 todav\u00eda se est\u00e1 analizando en estos dos pacientes. Se sabe que los otros genes, KRAS y NRAS, est\u00e1n asociados a ECD. Sorprendentemente, descubrimos que cada gen funcionaba independientemente de BRAF en la filogenia, lo contrario de lo que esper\u00e1bamos. Tenemos que confirmar si esto es cierto en el tejido lesional. <\/li>\n
  3. \u00bfSe encuentran nuevas mutaciones impulsoras en pacientes que carecen de mutaciones conocidas de la hematopoyesis clonal?
    \nA\u00fan no hemos encontrado ninguna mutaci\u00f3n conductora nueva, pero seguimos analizando los datos. Encontramos un patr\u00f3n muy inusual de las mutaciones impulsoras, como se ha descrito anteriormente. <\/li>\n<\/ol>\n
    Plan para el segundo a\u00f1o<\/strong><\/h5>\n

    Nuestro objetivo es resolver las siguientes cuestiones en los pr\u00f3ximos 12 meses<\/p>\n

      \n
    1. Tenemos que comprobar en qu\u00e9 c\u00e9lulas se encuentra la mutaci\u00f3n BRAF en los pacientes cuyos clones expandidos no inclu\u00edan BRAF mutado. O bien la mutaci\u00f3n no est\u00e1 donde esperamos, o bien puede haber un problema con la expansi\u00f3n in vitro de c\u00e9lulas que contienen BRAF mutado (punto 2). <\/li>\n
    2. Tambi\u00e9n estamos explorando una nueva forma de generar ADN para la secuenciaci\u00f3n que no implique el cultivo de clones. Prevemos que esto nos ayudar\u00e1 a cartografiar mutaciones en c\u00e9lulas con mutaci\u00f3n BRAF que no se expanden en clones in vitro. <\/li>\n
    3. Necesitamos confirmar que el patr\u00f3n paralelo inusual que hemos observado hasta ahora en las filogenias, tambi\u00e9n est\u00e1 presente en las lesiones de los pacientes<\/li>\n<\/ol>\n

      Explicaci\u00f3n de c\u00f3mo el patr\u00f3n en la histiocitosis nunca se ha observado en otros c\u00e1nceres.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Los investigadores son pioneros en un enfoque \u00fanico para comprender la enfermedad Erdheim Chester (ECD) mediante la cartograf\u00eda filogen\u00e9tica de las mutaciones de las c\u00e9lulas madre sangu\u00edneas. Al reconstruir la cronolog\u00eda gen\u00e9tica de la enfermedad, los cient\u00edficos pretenden descubrir sus or\u00edgenes y progresi\u00f3n. El estudio pretende responder a preguntas cr\u00edticas de los pacientes sobre el inicio de la enfermedad, el desarrollo de mutaciones y las posibles estrategias de detecci\u00f3n precoz. <\/p>\n","protected":false},"author":20,"featured_media":92320,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wds_title":"","_wds_metadesc":"","_wds_focus-keywords":"","_wds_meta-robots-adv":"","_wds_meta-robots-noindex":false,"_wds_meta-robots-nofollow":false,"_wds_meta-robots-index":false,"_wds_meta-robots-follow":false,"_wds_autolinks-exclude":false,"_wds_canonical":"","_wds_redirect":"","_wds_opengraph":[],"_wds_twitter":[],"cybocfi_hide_featured_image":"","wds_primary_category":0,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[592],"tags":[591],"class_list":["post-55366","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-premios-anteriores-es","tag-2023-es"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/55366","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/20"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=55366"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/55366\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":131046,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/55366\/revisions\/131046"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/92320"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=55366"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=55366"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=55366"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}