{"id":58406,"date":"2023-04-22T17:47:47","date_gmt":"2023-04-22T22:47:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/rueckschluesse-auf-den-ursprung-von-erdheim-chester-krankheit-durch-phylogenetische-kartierung\/"},"modified":"2026-05-06T07:28:10","modified_gmt":"2026-05-06T12:28:10","slug":"rueckschluesse-auf-den-ursprung-von-erdheim-chester-krankheit-durch-phylogenetische-kartierung","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/rueckschluesse-auf-den-ursprung-von-erdheim-chester-krankheit-durch-phylogenetische-kartierung\/","title":{"rendered":"R\u00fcckschl\u00fcsse auf den Ursprung von Erdheim-Chester Krankheit durch phylogenetische Kartierung"},"content":{"rendered":"[et_pb_section global_module=\"47611\"][\/et_pb_section]\n

Verleihungsjahr:<\/strong> 2023
\nBetrag: <\/strong>200.000 USD in Partnerschaft mit der Leukemia & Lymphoma Society<\/h4>\n

Dr. Matthew Collin ist klinischer Wissenschaftler an der Universit\u00e4t Newcastle in Newcastle upon Tyne, Gro\u00dfbritannien. Ihm wurde ein Forschungsstipendium f\u00fcr 2023 verliehen, um die Studie \u201eR\u00fcckschluss auf den Ursprung der Erdheim-Chester-Erkrankung mittels phylogenetischer Kartierung\u201c durchzuf\u00fchren. Diese Studie zielt darauf ab, die f\u00fcr ECD verantwortlichen genetischen Mutationen zu verfolgen und besser zu verstehen, wie sich die Krankheit auf zellul\u00e4rer Ebene entwickelt. <\/p>\n

Die Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) wird durch Mutationen in der DNA von Blutzellen verursacht. Blutzellen werden im Knochenmark aus Stammzellen gebildet, die viele Jahre lang leben und viele Generationen neuer Stammzellen produzieren k\u00f6nnen. Die h\u00e4ufigsten Fragen, die Patienten zu ECD stellen, sind: Woher kommt es? Wie lange habe ich es schon? H\u00e4tte man nicht schon fr\u00fcher etwas tun k\u00f6nnen? warum betrifft meine Krankheit eine bestimmte Stelle? Unsere Forschung zielt darauf ab, ein neues Licht auf diese wichtigen Fragen zu werfen. Die Technik, die wir verwenden werden, hei\u00dft ‘phylogenetisches Mapping’. Mit diesem Ansatz k\u00f6nnen wir in der Zeit zur\u00fcckgehen und den Ursprung von Mutationen, die ECD verursachen, bis auf wenige Jahre in das fr\u00fchere Leben eines Patienten zur\u00fcckdatieren. Das funktioniert, indem man viele Klone einzelner Stammzellen im Labor z\u00fcchtet und das gesamte Genom jedes Klons sequenziert. Jeder Klon unterscheidet sich vom n\u00e4chsten durch ein paar Mutationen in seiner DNA. Einige dieser Mutationen sind vor sehr langer Zeit in den Vorfahren der Stammzellen entstanden, als der Patient noch j\u00fcnger war. Durch die Sequenzierung von etwa hundert Klonen ist es m\u00f6glich, die Lebensgeschichte der Stammzellen einer Person zu rekonstruieren und so eine Zeitleiste der Mutationen zu erstellen, wie sie im Laufe der Jahre auftreten. Unter diesen Mutationen wird sich auch die Mutation befinden, die ECD bei dem Patienten verursacht hat. Wenn wir die Zeitleiste aller Mutationen kennen, k\u00f6nnen wir die ECD-Mutation “datieren”. Wir k\u00f6nnen dann absch\u00e4tzen, wie lange die ECD-Mutation im K\u00f6rper geschlummert hat, wie schnell sie zu einer krankheitsverursachenden Gr\u00f6\u00dfe angewachsen ist und ob sie auf ihrem Weg von anderen Mutationen unterst\u00fctzt wurde. Dies sind grundlegende Fragen. Bei anderen verwandten Krankheiten, den myeloproliferativen Neoplasmen, entstehen die Mutationen in der Kindheit und entwickeln sich \u00fcber Jahrzehnte hinweg in Abh\u00e4ngigkeit von anderen Ereignissen im Leben des Patienten zu verschiedenen Arten von Krankheiten. Wenn wir diese Analyse auf ECD anwenden, sollten wir in der Lage sein, die Fragen nach dem Ursprung der Krankheit zu beantworten. Zu den potenziellen Vorteilen geh\u00f6rt auch die M\u00f6glichkeit, ECD in einem fr\u00fchen Stadium zu erkennen, bevor sie sich zu einer Krankheit entwickelt hat, zu bestimmen, warum es bei verschiedenen Patienten ein Spektrum von betroffenen Organen gibt und warum einige Patienten ein h\u00f6heres Risiko haben und die Krankheit schneller fortschreitet. Und schlie\u00dflich k\u00f6nnte uns die Entschl\u00fcsselung der “pers\u00f6nlichen Lebensgeschichte” von ECD in Zukunft bei der personalisierten Therapie helfen, um bessere Ergebnisse zu erzielen. <\/p>\n

Zwischenbericht<\/strong><\/h3>\n
Laienhafte Zusammenfassung der Forschung<\/strong><\/h5>\n

Die Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) wird durch Mutationen in der DNA von Blutzellen verursacht. Blutzellen werden im Knochenmark aus Stammzellen gebildet, die viele Jahre lang leben und viele Generationen neuer Stammzellen produzieren k\u00f6nnen. Die h\u00e4ufigsten Fragen, die Patienten zu ECD stellen, sind: Woher kommt es? Wie lange habe ich es schon? H\u00e4tte man nicht schon fr\u00fcher etwas tun k\u00f6nnen? warum betrifft meine Krankheit eine bestimmte Stelle? Unsere Forschung zielt darauf ab, ein neues Licht auf diese wichtigen Fragen zu werfen. Die Technik, die wir verwenden werden, hei\u00dft ‘phylogenetisches Mapping’. Mit diesem Ansatz k\u00f6nnen wir in der Zeit zur\u00fcckgehen und den Ursprung von Mutationen, die ECD verursachen, bis auf wenige Jahre in das fr\u00fchere Leben eines Patienten zur\u00fcckdatieren. Das funktioniert, indem man viele Klone einzelner Stammzellen im Labor z\u00fcchtet und das gesamte Genom jedes Klons sequenziert. Jeder Klon unterscheidet sich vom n\u00e4chsten durch ein paar Mutationen in seiner DNA. Einige dieser Mutationen sind vor sehr langer Zeit in den Vorfahren der Stammzellen entstanden, als der Patient noch j\u00fcnger war. Durch die Sequenzierung von etwa einhundert Klonen ist es m\u00f6glich, die Lebensgeschichte der Stammzellen einer Person zu rekonstruieren und so eine Zeitleiste der im Laufe der Jahre auftretenden Mutationen zu erstellen. Dies ist wie ein Stammbaum, der zeigt, wie alle Zellen miteinander verwandt sind und wird als “Phylogenie” bezeichnet. Unter diesen Mutationen befindet sich auch die Mutation, die ECD bei dem Patienten verursacht hat. Wenn wir die Zeitachse aller Mutationen kennen, k\u00f6nnen wir die ECD-Mutation mit einem “Datumsstempel” versehen. Wir k\u00f6nnen dann absch\u00e4tzen, wie lange die ECD-Mutation im K\u00f6rper geschlummert hat, wie schnell sie zu einer krankheitsverursachenden Gr\u00f6\u00dfe angewachsen ist und ob sie auf ihrem Weg von anderen Mutationen unterst\u00fctzt wurde. Dies sind grundlegende Fragen. Bei anderen verwandten Krankheiten, den myeloproliferativen Neoplasmen, entstehen die Mutationen in der Kindheit und entwickeln sich \u00fcber Jahrzehnte hinweg in Abh\u00e4ngigkeit von anderen Ereignissen im Leben des Patienten zu verschiedenen Arten von Krankheiten. Wenn wir diese Analyse auf ECD anwenden, sollten wir in der Lage sein, die Fragen nach dem Ursprung der Krankheit zu beantworten. Zu den potenziellen Vorteilen geh\u00f6ren auch: die M\u00f6glichkeit, ECD in einem fr\u00fchen Stadium zu erkennen, bevor sie sich zu einer Krankheit entwickelt hat; festzustellen, warum es bei verschiedenen Patienten ein Spektrum von betroffenen Organen gibt; und warum einige Patienten ein h\u00f6heres Risiko haben, schneller zu erkranken. Und schlie\u00dflich k\u00f6nnte die Entschl\u00fcsselung der ‘pers\u00f6nlichen Lebensgeschichte’ von ECD uns in Zukunft helfen, eine personalisierte Therapie f\u00fcr bessere Ergebnisse zu entwickeln. <\/p>\n

Fortschritt<\/strong><\/h5>\n

Wir haben erfolgreich Klone von 5 Patienten expandiert, 3 mit ECD, 1 mit ECD\/LCH cross-over und 1 mit LCH. In 2 dieser F\u00e4lle konnten wir BRAFV600E-mutierte Klone einfangen, aber unerwarteterweise gab es bei 3 Patienten keine BRAFV600E-mutierten Klone, obwohl die Mutation in ihrem Blut nachweisbar war. Wir untersuchen weiter, wo die Mutation bei diesen Patienten liegt, um zu best\u00e4tigen, dass sie sich in der Stammzellpopulation befindet. <\/p>\n

Bei den Patienten, bei denen wir erweiterte Klone mit mutierten BRAFV600E-Klonen erhalten haben, haben wir fast 300 ganze Genome sequenziert und die Stammb\u00e4ume (Phylogenien) rekonstruiert. Wir stellten bei beiden Patienten fest, dass mindestens drei Mutationen fast gleichzeitig in den Genen KRAS, NRAS und BRAF aufgetreten waren. \u00dcberraschenderweise schienen dies unabh\u00e4ngige Ereignisse zu sein, da jede Mutation auf einem eigenen Zweig der Phylogenie gefunden wurde (siehe Abbildung). Das hatten wir nicht erwartet, denn die meisten Krebsarten entwickeln sich, wobei eine Mutation zu einer weiteren Mutation f\u00fchrt und so weiter, wobei alle Mutationen zu einem einzigen Zweig beitragen. Was wir bei ECD beobachtet haben, ist ein paralleler Prozess mit mehreren Zweigen, die sich alle gemeinsam entwickeln. Der n\u00e4chste Schritt besteht darin, herauszufinden, ob diese parallelen Zweige alle zusammen L\u00e4sionen von ECD in den Geweben sind. Wenn dies best\u00e4tigt wird, deutet dies darauf hin, dass sie irgendwie
\nzusammenarbeiten. Dieses Muster ist bei keinem anderen Krebs zu beobachten und k\u00f6nnte ein sehr seltenes Ereignis sein. M\u00f6glicherweise k\u00f6nnte dies erkl\u00e4ren, warum ECD so selten vorkommt. <\/p>\n

Wie weit haben wir die Forschungsfragen beantwortet?<\/strong><\/h5>\n

Die Fragen, die wir beantworten wollten, sind im Folgenden aufgef\u00fchrt, wobei unsere bisherigen Fortschritte kursiv gedruckt sind<\/p>\n

    \n
  1. In welchem Lebensalter treten die Mutationen auf, die ECD antreiben?
    \nWie schnell k\u00f6nnen sich Klone ausbreiten und Krankheiten verursachen?
    \nWie gro\u00df ist die Latenzzeit zwischen Mutation und Ausbruch der Krankheit?
    \nBei beiden Patienten, die \u00fcber 50 Jahre alt waren, scheint es, dass die Mutationen mindestens zwei bis drei Jahrzehnte fr\u00fcher entstanden sind. Diese Merkmale \u00e4hneln denen von myeloproliferativen Neoplasmen. Theoretisch sollte es daher m\u00f6glich sein, ein Risiko f\u00fcr ECD fr\u00fcher im Leben zu erkennen. <\/li>\n
  2. Wie interagiert BRAFV600E mit der klonalen H\u00e4matopoese bei TET2-Mutationen?
    \nWas ist die Reihenfolge der Mutationen?
    \nF\u00f6rdert die TET2-Mutation ECD durch einen zellautonomen Effekt?
    \nVerbessert die TET2-Mutation die Fitness\/Wachstumsrate von ECD Klonen?
    \nTET2 wird bei diesen beiden Patienten noch untersucht. Von den anderen Genen, KRAS und NRAS, ist bekannt, dass sie mit ECD in Verbindung gebracht werden. \u00dcberraschenderweise stellten wir fest, dass jedes Gen in der Phylogenie unabh\u00e4ngig von BRAF agierte – das Gegenteil von dem, was wir erwartet hatten. Wir wissen, dass wir best\u00e4tigen m\u00fcssen, ob dies auch im l\u00e4sionalen Gewebe der Fall ist. <\/li>\n
  3. Werden neue Treibermutationen bei Patienten gefunden, denen bekannte Mutationen der klonalen H\u00e4matopoese fehlen?
    \nWir haben noch keine neuen Treibermutationen gefunden, aber wir analysieren die Daten noch. Wir haben ein sehr ungew\u00f6hnliches Muster der Treibermutationen gefunden, wie oben beschrieben. <\/li>\n<\/ol>\n
    Plan f\u00fcr das zweite Jahr<\/strong><\/h5>\n

    Wir wollen in den n\u00e4chsten 12 Monaten die folgenden Fragen l\u00f6sen<\/p>\n

      \n
    1. Wir m\u00fcssen \u00fcberpr\u00fcfen, in welchen Zellen die BRAF-Mutation bei Patienten gefunden wird, deren expandierte Klone kein mutiertes BRAF enthielten. Entweder ist die Mutation nicht dort, wo wir sie erwarten, oder es gibt ein Problem mit der In-vitro-Expansion von Zellen, die mutiertes BRAF enthalten (Punkt 2). <\/li>\n
    2. Wir erforschen auch eine neue Methode zur Erzeugung von DNA f\u00fcr die Sequenzierung, bei der keine Klone gez\u00fcchtet werden m\u00fcssen. Wir gehen davon aus, dass dies uns helfen wird, Mutationen in BRAF-mutierten Zellen zu kartieren, die in vitro nicht zu Klonen expandieren. <\/li>\n
    3. Wir m\u00fcssen best\u00e4tigen, dass das ungew\u00f6hnliche parallele Muster, das wir bisher in den Phylogenien beobachtet haben, auch in den L\u00e4sionen der Patienten vorhanden ist<\/li>\n<\/ol>\n

      Erkl\u00e4rung, warum das Muster bei Histiozytose nie bei anderen Krebsarten beobachtet wurde.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Forscher leisten Pionierarbeit bei der Erforschung der Erdheim Chester Krankheit (ECD) durch die phylogenetische Kartierung von Blutstammzellmutationen. Durch die Rekonstruktion der genetischen Zeitachse der Krankheit wollen die Wissenschaftler die Entstehung und den Verlauf der Krankheit aufdecken. Die Studie soll wichtige Fragen von Patienten zum Ausbruch der Krankheit, zur Entwicklung von Mutationen und zu m\u00f6glichen Fr\u00fcherkennungsstrategien beantworten. <\/p>\n","protected":false},"author":20,"featured_media":92313,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wds_title":"","_wds_metadesc":"","_wds_focus-keywords":"","_wds_meta-robots-adv":"","_wds_meta-robots-noindex":false,"_wds_meta-robots-nofollow":false,"_wds_meta-robots-index":false,"_wds_meta-robots-follow":false,"_wds_autolinks-exclude":false,"_wds_canonical":"","_wds_redirect":"","_wds_opengraph":[],"_wds_twitter":[],"cybocfi_hide_featured_image":"","wds_primary_category":0,"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[609],"tags":[620],"class_list":["post-58406","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-fruhere-auszeichnungen","tag-2023-de"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58406","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/users\/20"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=58406"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58406\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":131051,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/58406\/revisions\/131051"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media\/92313"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=58406"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=58406"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.erdheim-chester.org\/de\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=58406"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}